Cell Rep｜韩泽广团队揭示IRTKS凝聚物通过促进mTORC1活性导致脂肪性肝病和肝癌|凝聚物|心血管疾病|特异性|肝癌|肿瘤|脂肪性肝病|脂质|韩泽广

胰岛素受体酪氨酸激酶底物（IRTKS）作为I-BAR家族衔接蛋白，参与膜动力学调控，且在肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤中高表达，被证实具有促癌作用。但现有研究多聚焦其在肿瘤进展中的作用和机制，而其在代谢重编程及癌症起始阶段的作用尚未明确。代谢功能紊乱是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关肝癌的关键驱动因素，mTORC1作为溶酶体锚定的营养感知激酶复合物，是细胞代谢的核心开关，其异常激活会导致脂质异常积累，直接推动肝脏疾病恶变。鉴于IRTKS与代谢信号的潜在关联及在肝癌中的高表达特征，其是否通过调控mTORC1参与MASLD相关肝癌的起始与进展，成为亟待解答的关键科学问题。

近日，上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广教授团队发现溶酶体定位的IRTKS蛋白通过液-液相分离（LLPS）形成凝聚体，激活关键代谢调控的分子复合物mTORC1，最终驱动MASLD向代谢相关脂肪性肝炎(MASH)和肝癌发展，相关分子机制为MASLD、MASH和肝癌的靶向治疗提供了新思路和潜在靶点。相关研究成果于近日以：Lysosome-localized IRTKS condensates promote mTORC1 activity leading to MASLD and HCC为题，发表在学术杂志Cell Reports上。

科研团队首先通过磷酸化抗体芯片筛选发现，IRTKS 通过其 I-BAR 结构域精准定位到溶酶体膜，借助内在无序区介导的液-液相分离（LLPS）形成生物凝聚体。这些凝聚体能选择性招募 Rag GTP 酶 RRAGD，增强 mTORC1 对游离氨基酸的敏感性并持续激活该通路。而 mTORC1 作为细胞代谢 “总开关”，其异常激活会导致脂质合成增加、分解减少，最终引发肝脏脂质沉积，为疾病恶变埋下隐患。

图1. 溶酶体IRTKS通过RRAGD相分离驱动mTORC1活化的机制示意图

为验证机制，科研团队进一步构建了肝脏特异性 IRTKS 过表达小鼠模型。结果显示，这些小鼠短期饲养后即出现肥胖、肝脏脂质沉积等 MASLD 表型，43%的小鼠在 18 个月内自发形成肝癌。而 mTORC1 抑制剂雷帕霉素干预后，小鼠代谢异常表型显著逆转。反之，肝脏特异性 IRTKS 敲除小鼠对高脂饮食诱导的代谢紊乱表现出强抵抗力，肝脏脂肪变性和炎症明显减轻。AAV 介导的肝脏特异性 IRTKS 敲低实验也证实，降低 IRTKS 表达能有效改善肥胖小鼠的肝脏损伤和脂质代谢异常，充分证明 IRTKS-mTORC1 轴是调控肝脏代谢与肿瘤发生的核心通路。

图2. 肝脏特异性过表达IRTKS导致MASLD相关肝癌

该研究首次建立 IRTKS 与 mTORC1 的功能性关联，揭示了溶酶体凝聚体调控代谢信号的全新模式，深化了对 “代谢紊乱-癌症” 转化机制的理解。从临床来看，IRTKS调控mTORC1活性机制的发现为开发精准靶向药物提供了潜在关键靶点，无论是直接靶向 IRTKS、干预其相分离过程，还是联合抑制 mTORC1，都有望成为治疗 MASLD 及相关肝癌的有效策略。

该论文共同第一作者为上海交通大学系统生物医学研究院博士研究生谢辰逸、助理研究员崔晓芳，韩泽广教授为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116893

制版人：十一

参考文献

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