Nat Commun丨陈颜/周军/王翊洁团队揭示癌细胞脂质代谢重编程的新机制|介导|免疫性疾病|周军|王翊洁|细胞|脂质代谢|蛋白|陈颜

脂质不仅是细胞的能量来源与膜结构组分，也是信号分子的关键前体，对于癌细胞的增殖与转移具有至关重要的作用。临床观察显示，即使在肿瘤微环境中外源脂质充足，癌细胞仍会持续异常激活脂质从头合成途径，这一现象被认为是其代谢重编程的显著特征之一。

在脂质从头合成过程中， AKT 家族蛋白（ AKT1 、 AKT2 、 AKT3 ）作为关键调控蛋白，通过磷酸化激活 ACLY 等限速酶，并促进 SREBP1 介导的多种脂质合成酶的表达，持续推动细胞内脂质合成。 AKT 在多种癌症中呈现高度活化状态，但其异常激活的上游分子机制仍未完全阐明。同时，由于 AKT 本身功能复杂且在多个生理过程中发挥作用，目前开发出的 AKT 抑制剂普遍存在疗效有限、特异性不足或毒副作用大等局限，严重制约了其临床转化与应用前景。

犹素化作为一种近年来受到关注的类泛素化修饰系统，已被发现其失调与多种肿瘤的发生发展密切相关。然而，该修饰系统的具体作用底物、功能机制以及在癌症中的调控路径，尤其是与代谢相关的信号轴，仍未阐明。不同细胞或肿瘤类型中，犹素化介导的生物效应可能存在显著差异，这进一步增加了研究复杂性。前期研究提示，犹素化功能异常可导致代谢紊乱，并影响脂质合成相关基因的表达，这提示其可能参与脂代谢调控网络，然而犹素化是否及如何直接调控癌细胞中的脂质从头合成，其分子机制与信号网络仍有待揭示。

近日，山东师范大学生命科学学院陈颜、周军和王翊洁团队在 N ature C ommunications 上发表题为 The UFL1-AKT positive feedback loop promotes breast cancer progression by enhancing lipid synthesis 的研究论文。该研究揭示了 UFL1-AKT 正反馈环路调控脂质从头合成、进而促进乳腺癌进展的分子机制。

本研究揭示了 UFL1-AKT 正反馈环路通过重塑脂质代谢促进乳腺癌进展的新机制。在分子机制层面，UFL1作为犹素化修饰系统唯一的 E3 连接酶，能够直接结合并犹素化 A KT1 、 A KT2 、 A KT3 。鉴于这些亚型具有高度氨基酸序列及结构相似性，后续研究聚焦于 A KT1 。 U FL1 特异性地在 A KT1 激酶结构域的 K189 、 K276 和 K297 位点进行犹素化修饰。这一关键修饰打破了 AKT1 自身 PH 结构域与激酶结构域之间的分子内相互作用，有效解除了其自抑制状态，并驱动 AKT1 向细胞内质网定位。在内质网膜上，定位后的 AKT1 得以被 PDK1 和 mTORC2 分别在 T308 和 S473 位点进行磷酸化，从而实现完全活化。值得注意的是， AKT1 的活化会触发去犹素化酶UFSP2介导的 AKT1 去犹素化，提示该修饰是一个受到精密调控的动态过程。激活后的 AKT1 通过两条并行的通路促进脂质合成：一方面，它直接磷酸化 ATP 柠檬酸裂解酶 ( ACLY ) 的 S455 位点，增强其酶活；另一方面，它上调转录因子 SREBP1 的活性，进而促进包括 ACLY 、 ACC1 、 FASN 在内的多个脂质合成关键酶的表达，最终显著提升乳腺癌细胞的脂质从头合成与积累。更为重要的是，活化的 AKT1 还能反向磷酸化 UFL1 的 T426 位点，进一步增强 UFL1 的酶活及其对 AKT1 的犹素化能力，由此形成一个自我强化的 UFL1-AKT1 正反馈信号环路，持续驱动乳腺癌细胞的脂质代谢重编程、恶性增殖及肿瘤生长。

上述发现预示打破此正反馈环路具有重要的抗肿瘤价值。实验表明，联合应用犹素化抑制剂 DKM 2-93 与 AKT 抑制剂 MK-2206 ，在体外细胞模型和动物实验中均能产生显著的协同抗肿瘤效应，可更有效地抑制 AKT1 的犹素化与磷酸化，明显降低癌细胞内的脂质堆积，并最终显著遏制乳腺肿瘤的生长，其效果优于单一药物疗法。