结直肠癌是全球癌症死亡的主要致死原因之一。近年来，免疫疗法——通过重新激活免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗——已经改变了许多癌症的治疗方式。然而，大多数转移性结直肠癌患者效果不佳。
由Eduard Batlle博士和Alejandro Prados博士（均来自巴塞罗那的IRB和CIBERONC）以及来自CNAG的Holger Heyn博士领导的一项研究，揭示了限制这些治疗效果的机制，并提出了提高治疗效果的策略。
这项研究发表在 自然遗传学 上，研究揭示了结直肠肿瘤如何通过一种名为TGF-β的激素构建双重屏障，阻止免疫系统的细胞攻击癌细胞。
一方面，TGF-β 阻止足够多的 T 淋巴细胞（负责消灭癌细胞的细胞）从血液中到达肿瘤。另一方面，它阻止了少数成功渗透肿瘤的 T 细胞的增殖。
“我们的研究表明，肿瘤通过操控环境来减缓免疫反应，从而在两个方面抵御免疫疗法。理解肿瘤和免疫系统之间的这种沟通方式，为设计能够破解这些防御的策略铺平了道路，从而提高免疫疗法的疗效，”ICREA 研究教授、巴塞罗那 IRB 结直肠癌实验室负责人及 CIBERONC 研究员 Eduard Batlle 博士解释道。
“通过对肿瘤微环境中单个细胞的测序，我们能够识别出受 TGF-β 影响的主要参与者，”CNAG 单细胞基因组学组组长及 ICREA 研究教授 Holger Heyn 博士解释道。
“采用最先进的技术，我们观察到 TGF-β 如何阻碍免疫疗法的效果，并确定了改善结直肠癌治疗的新治疗靶点。”
CNAG 团队在单细胞技术、细胞免疫学和数据分析方面的专业知识是揭示 TGF-β 如何阻碍转移性结直肠癌中的免疫系统的关键。
阻碍免疫防御的两个因素
该研究结合了小鼠转移实验模型与患者肿瘤的分析。研究人员试图了解 TGF-β 是如何导致对免疫疗法的抵抗的，这一现象是他们之前观察到的。
他们在这项研究中观察到，TGF-β充当了一个“禁止进入”的信号：它阻止了能够攻击肿瘤的T细胞在血液中流动。同时，它还改变了一种叫巨噬细胞的细胞，使其产生一种蛋白质，骨桥蛋白质，这反过来又减缓了少数成功渗透到转移肿瘤的T细胞的增殖。这两种作用结合起来，使肿瘤几乎对免疫系统隐形。
“在我们的实验模型中，当我们阻断TGF-β的功能时，免疫细胞能够大量进入肿瘤，并重新获得攻击的能力，”论文的第一作者安娜·亨里克斯博士解释道。
“此外，当我们将这种阻断与免疫疗法结合时，我们观察到了非常强的抗肿瘤反应，”共同作者玛丽亚·萨尔瓦尼博士补充道。
新的治疗策略
尽管已有针对TGF-β抑制剂的临床试验，但由于其副作用，目前在患者中的使用仍然有限。本研究建议，阻断TGF-β激活的机制，包括骨桥蛋白的产生，可能实现类似的效果。
“无论如何，这些替代方案都需要在临床试验中进行评估，并且必须始终与免疫疗法结合使用，”爱德华·巴特尔博士评论道。
“理解这个机制使我们能够寻找更安全和更具选择性的解决方案。免疫疗法的最终目标是能够使大多数转移性结直肠癌患者受益，而目前只对少数患者有效，”曾在巴塞罗那IRB工作的普拉多斯博士总结道，目前在格拉纳达大学任职。
更多信息： Ana Henriques 等，TGF-β 通过损害 T 细胞的招募，在结直肠癌中建立了双重免疫屏障，同时指导免疫抑制的 SPP1+ 巨噬细胞，《自然遗传学》（2025）。 DOI: 10.1038/s41588-025-02380-2。
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