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在门诊遇到HFpEF患者时，除了SGLT2i，我们还有一个药物可以考虑——血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦。它在HFrEF中的卓越表现有目共睹，但在HFpEF中的应用一直存在争议。长期以来，临床医生对于ARNI能否用于HFpEF患者、哪些患者可能获益等问题缺乏明确答案。直到PARAGON-HF研究发表，我们才获得了较为明确的证据。本文将梳理ARNI在HFpEF治疗中的作用机制、临床证据和应用要点，帮助各位同道在临床实践中做出更合理的治疗决策。
图1 ARNI在HFpEF中的作用机制
ARNI的作用机制
沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，由沙库巴曲和缬沙坦两种成分组成，发挥协同作用。沙库巴曲通过抑制脑啡肽酶，减少利钠肽（包括ANP、BNP、CNP）的降解，从而增强利钠肽的生理作用，包括利尿、扩血管、抑制RAAS和交感神经系统。缬沙坦则通过阻断血管紧张素II受体，抑制RAAS系统的过度激活。
在HFpEF患者中，ARNI的作用机制具有特殊意义。HFpEF患者常存在利钠肽系统功能相对不足和RAAS过度激活的情况，ARNI恰好可以同时针对这两个病理环节。此外，ARNI还具有抗心肌纤维化、改善血管内皮功能、降低心脏前后负荷等作用，这些对于改善HFpEF患者的舒张功能可能具有重要意义。
笔者提示： 从机制上看，ARNI对HFpEF患者应该是有益的。但PARAGON-HF研究总体结果为阴性，这提醒我们机制推测不能替代临床证据。在实际工作中，对于LVEF偏低（45-57%）的HFpEF患者，ARNI仍是一个值得尝试的选择。
图2 PARAGON-HF研究主要结果
PARAGON-HF研究解读
PARAGON-HF研究是评估ARNI在HFpEF中疗效的关键研究，纳入了4822例LVEF≥45%的心衰患者，随机接受沙库巴曲缬沙坦或缬沙坦治疗。研究的主要终点是心血管死亡和心衰住院的复合终点，平均随访35个月。
总体结果显示，ARNI在主要终点上显示出获益趋势，但未达到统计学意义（HR=0.87，95%CI：0.75~1.01，P=0.06）。这一结果让许多人感到失望，未能复制ARNI在HFrEF中的辉煌成绩。然而，事后分析发现了一些重要的线索。
在LVEF≤57%的患者中，ARNI显示出显著获益（HR=0.78，95%CI：0.64~0.95），心衰住院风险降低22%。此外，在女性患者中，ARNI的获益更为显著（HR=0.73），心血管死亡和心衰住院复合终点风险降低27%。这些发现提示ARNI可能对特定HFpEF亚组更有效。
指南推荐与临床应用
基于PARAGON-HF研究的结果，2024年中国心力衰竭指南对ARNI在HFpEF中的应用给出了谨慎的推荐：可考虑用于LVEF较低（≤57%）的HFpEF患者，尤其是女性患者（IIb类推荐，B级证据）。2022年AHA/ACC/HFSA指南给出类似的IIb类推荐。
图3 ARNI临床应用要点
在临床实践中，ARNI的使用需要注意血压问题。起始剂量为50mg每日两次，每2-4周倍增一次，逐渐滴定至目标剂量200mg每日两次。对于血压偏低的患者，建议更加缓慢地增加剂量，或适当减少其他降压药物。ARNI与ACEI禁止联用，从ACEI转换为ARNI时需要停药36小时以上。
PARAMOUNT研究显示，ARNI可显著降低HFpEF患者的NT-proBNP水平和左心房容积，提示其可能改善心脏重构。对于合并高血压的HFpEF患者，ARNI是有效的降压选择，同时可能对心脏结构和功能产生有益影响。此外，PARALLAX研究虽然未能证明ARNI在6分钟步行距离和KCCQ评分上显著优于RAS抑制剂或安慰剂，但12周时NT-proBNP水平显著降低，提示其生物学效应。
笔者提示： 对于血压控制不佳、LVEF偏低的HFpEF患者，ARNI与SGLT2i的联合使用是一个合理的选择。两种药物从不同机制发挥作用，可能产生协同效应。但联合使用时需特别注意低血压风险，建议从小剂量开始，逐渐滴定。总结
ARNI在HFpEF中的应用仍处于探索阶段。PARAGON-HF研究总体结果为阴性，但亚组分析提示对LVEF≤57%、尤其是女性患者可能有效。这一发现具有重要的临床意义，因为它帮助我们识别了最可能从ARNI治疗中获益的HFpEF患者群体。2024年中国心衰指南给予IIb类推荐，反映了对特定人群获益的认可。
在临床实践中，对于合并高血压、LVEF偏低的HFpEF患者，ARNI可作为治疗选择之一，但需要密切监测血压和肾功能。与SGLT2i相比，ARNI的证据强度较低，但对于特定患者仍可能带来获益。未来的研究可能会进一步明确ARNI在HFpEF中的地位，特别是针对不同亚组的疗效差异。在此之前，我们需要根据现有证据和患者具体情况，个体化地制定治疗方案。
作者：张臻
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