《自然-医学》：针对肺癌、甲状腺癌等多种癌症，新药有望为这部分晚期实体瘤患者带来生存希望|乳癌|实体瘤|甲状腺癌|癌症患者|肺癌|肿瘤|自然-医学

神经营养酪氨酸受体激酶（

）基因融合阳性实体瘤占所有实体瘤的0.7%，其发生率因肿瘤类型不同而不同。瑞普替尼（repotrectinib）是一款ROS1和NTRK靶向抑制剂。它具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于 “ ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。因此，它能够克服多种对其它原肌球蛋白受体激酶（ TRK）抑制剂（TKI）产生抗性的基因突变，杀死携带

基因融合的多种肿瘤细胞。

近日，《自然-医学》（

）发表的TRIDENT-1研究结果表明，瑞普替尼在NTRK基因融合阳性晚期实体瘤中展现出持久且广泛的抗肿瘤活性，既往未接受过TKI治疗的患者缓解率达59%，中位无进展生存期（PFS）为30.3个月，且85%的缓解者缓解持续时间超过24个月；既往接受过TKI治疗的患者用药后缓解率仍可达到48%，中位PFS为7.4个月

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TRK属于酪氨酸激酶家族，由
NTRK
基因编码，参与神经元的分化。
NTRK
基因与其他基因发生融合则与癌症的发病机制密切相关。近年来靶向作用于TRK的小分子抑制剂（TKI）成为治疗癌症的一种新策略。

TRIDENT-1研究1期确认瑞普替尼的推荐剂量为160 mg、每日一次连续用药14天，后改为160 mg，每日两次。2期研究设定了6个队列，其中2个队列为

基因阳性的实体瘤患者，其余4个队列为

阳性的NSCLC患者，本次公布的是

基因阳性队列结果。2期研究纳入年龄≥12岁以上、经当地医学中心检测确认

融合状态的患者。

截至2023年10月15日，仍有42例患者在接受治疗，停止治疗的主要原因为疾病进展。主要研究终点为经独立评审委员会（BICR）依据RECIST 1.1标准评估的确认的缓解率，次要终点包括缓解持续时间（DoR）、PFS、总生存期（OS）及安全性。共有120例患者参与疗效分析，其中未接受过和接受过TKI治疗患者分别为51例和69例，主要为非小细胞肺癌、甲状腺癌、唾液腺癌等。

未接受过TKI治疗的患者，中位随访时间为25.7个月。无论肿瘤类型、

融合情况如何，均可观察到缓解，其中：

缓解率：30例（59%）患者确认缓解，其中8例（16%）完全缓解、22例（43%）部分缓解；
中位缓解时间：1.8个月；
DoR：数据尚未成熟，预计有85%的缓解者持续缓解时间至少为24个月；
中位PFS：30.3个月，预估60%的患者至少24个月内无进展生存；
中位OS：数据尚未成熟，24个月OS率预估为68%。

接受过TKI治疗患者中，63例（91%）患者入组前最后一次治疗为TKI治疗，且56例（89%）因疾病进展而停药。中位随访时间为21.3个月。无论肿瘤类型、NTRK融合情况如何，均可观察到缓解，其中：

缓解率：33例（48%）患者确认缓解，其中2例（3%）完全缓解、31例（45%）部分缓解；
中位缓解时间：1.9个月；
DoR：9.8个月，预计有42%的缓解者持续缓解时间至少为12个月；
中位PFS：7.4个月，预估26%的患者至少12个月内无进展生存；
中位OS：18.6个月，12个月OS率预估为62%。

此外，基线时，未接受过和接受过TKI治疗患者中，分别有3例和6例存在可测量的颅内病灶。治疗后，分别有2例和4例实现颅内缓解，且持续缓解时间分别为17.5~24.0个月和5.5~10.6个月。

安全性方面，患者耐受性良好。常见治疗相关不良事件为头晕、味觉障碍和感觉异常等，多数（71%）为1~2级轻度安全事件。

文章指出，未来仍需更长的随访研究和更大规模的患者队列，来进一步证实瑞普替尼给患者带来的生存获益，且需要根据不同肿瘤类型来调整用药顺序。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Besse, B., Lin, J.J., Bazhenova, L. et al. Repotrectinib in NTRK fusion–positive advanced solid tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04079-7

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