Nature | 跨血统基因组学研究揭示精神分裂症遗传结构|单倍型|变异|基因组学|特异性|精神分裂症|血统

撰文|一只鱼

精神分裂症是一种高度遗传的复杂精神障碍，其多基因结构长期以来是基因组学研究的主要障碍。尽管已发现数百个效应微弱的疾病相关等位基因，但其遗传力主要由成千上万个未达到全基因组显著性的变异所贡献。当前可归因的患病风险主要存在于人类迁出非洲前就已形成的遗传变异中，且这些变异在全球人群中普遍存在。虽然黑人和主要非洲血统个体的诊断率最高，由于研究招募长期偏向欧洲人群队列，而对非洲血统人群的遗传认知存在显著空白。

近日，来自VA纽约港医疗保健系统的Tim B. Bigdeli（一作兼共同通讯作者）和西奈山伊坎医学院Panos Roussos研究团队在Nature上发表题为Biological insights into schizophrenia from ancestrally diverse populations的文章，通过整合"百万退伍军人计划（MVP）"中的电子健康记录与基因组数据，首次实现了对美国非洲血统人群精神分裂症遗传特征的全面评估。在非洲血统群体中发现了一系列独立于血统背景的遗传关联，并将相关基因组区域扩展了超过100个位点。通过统计精细定位与整合转录组学分析，将疾病相关信号精准定位至具有协同神经生物学功能的共识基因。

研究人员首先基于先前利用电子健康记录对精神疾病诊断进行表征与验证的研究基础，整合了来自“百万退伍军人计划”（MVP）和合作研究项目CSP（SNP）基因分型数据。通过多阶段GWAS分析，共纳入13528名患者和65232名对照，发现了多个在非洲血统人群中达到全基因组显著性的关联位点，如位于

ZBTB20、BTLA、GRIN2A、PMAIP1

等基因区域的变异位点。值得注意的是，这些在非洲血统中发现的显著位点，此前在欧洲或东亚人群的研究中均未报道，表明了遗传背景特异性。

接下来他们通过局部血统解构分析发现，个体携带的非洲单倍型数量与疾病风险降低存在显著关联。同时他们发现许多关联信号具有血统特异性，例如在 PLXNA4 和 PMAIP1 基因附近，关联信号主要源自非洲单倍型片段。这提示，人群特异的单倍型结构或复杂的连锁不平衡模式，可能掩盖了在混合人群中致病变异的检测。他们还证明了增加血统多样性可显著提高精细定位的分辨率。通过使用 MESuSiE和SuSiEx，跨血统荟萃分析比单一血统分析能更精确地缩小致病变异的可信区间。在遗传力分析方面，他们发现非洲和欧洲血统人群的SNP遗传力估计值相近。但在非洲人群中相对常见、在欧洲人群中罕见的SNP，贡献了相当比例的疾病遗传方差。因此，精神分裂症的大量遗传风险由人群间等位基因频率差异较大的变异所贡献，而这些变异在欧洲中心的常见变异检测中常被遗漏。

为探究遗传变异的生物学机制，他们利用大规模人脑单细胞多组学数据，通过单细胞疾病相关性评分（scDRS）分析，复现了精神分裂症遗传风险在兴奋性和抑制性神经元中的显著富集，且这一模式在欧洲和非洲血统间高度相关，支持了跨人群在细胞水平上的生物学收敛性。并且他们利用整合了染色质可及性（snATAC-seq）和三维基因组（Hi-C）数据的增强子-启动子（E-P）相互作用模型，将非编码的GWAS风险变异与远端靶基因直接连接，克服了传统eQTL方法仅限于转录起始位点附近的局限，成功鉴定了95个高置信度的致病基因，这些基因显著富集于突触前和突触后组织相关的生物学通路。

此外，他们构建了非洲血统特异性的多基因风险评分（PRS），并在独立队列中验证其预测能力。该PRS不仅能有效预测精神分裂症，还与双相障碍、抑郁症、物质使用障碍及自杀倾向等精神健康表型显著相关。此外，它还复现了与某些躯体健康状况（如病毒性肝炎、龋齿风险升高，以及阻塞性睡眠呼吸暂停风险降低）的关联，提示精神分裂症遗传易感性具有广泛的多效性。虽然可能由于训练样本量的差距，基于非洲血统数据训练的PRS在本人群中的预测效能仍低于基于欧洲大数据训练的PRS在欧洲人群中的效能，但PRS所揭示的表型关联模式在非洲与欧洲血统间高度相似，并且在不同的医疗系统中也能部分复现，表明了其跨人群和跨环境的潜在应用价值。

总的来说，这项研究填补了精神分裂症非洲血统人群数据的空白，揭示了该疾病遗传结构中人群特异性与生物学共性并存的特点。未来继续扩大不同血统人群的样本量，整合更多维度的组学数据和纵向临床信息，将有助于构建更具普适性和预测精度的风险模型，并推动针对特定致病通路的新疗法开发，最终使全球不同血统背景的精神分裂症患者受益。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10000-6

制版人：十一

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（*排名不分先后）