脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformations，CCM）是中枢神经系统常见的出血性血管异常，可导致癫痫、神经功能缺损和反复脑出血，是青壮年脑卒中的重要病因之一。然而，除外科手术切除外，目前仍缺乏明确有效的药物治疗手段。既往研究已明确 MAP3K3 和 PIK3CA 体细胞突变是散发性 CCM 的核心遗传驱动因素，且突变主要发生于脑血管内皮细胞。然而，一个关键问题始终未解：这些突变如何推动病灶从相对稳定状态走向持续扩张和反复出血？
近日，洪韬、张鸿祺教授团队在Brain杂志发表题为Angiogenic switching in cerebral cavernous malformations driven by MAP3K3–PIK3CA synergy的研究论文。该研究提出并验证了一个关键概念——CCM中存在由MAP3K3与PIK3CA协同触发的“血管生成开关（angiogenic switch）”，决定病灶是否进入持续异常血管生成和结构失稳阶段。
研究人员构建了内皮细胞特异性的 Map3k3I441M、Pik3caH1047R 及双突变小鼠模型，并在出生后诱导突变表达。结果显示，单一 MAP3K3 激活突变仅形成散在小病灶，单一 PIK3CA 激活突变主要局限于小脑，而 双突变小鼠则在全脑范围内形成广泛、进行性扩张的 CCM 病灶，并伴随明显含铁血黄素沉积。免疫荧光证实，双突变病灶内皮细胞中 PI3K–AKT–mTOR 通路显著激活（P-S6 升高），且在人类 CCM 样本中得到一致验证。转录组分析进一步揭示了两种突变的功能分工与协同机制：MAP3K3 激活主要上调血管生成和炎症相关通路，PIK3CA 激活则偏向增强细胞周期和 DNA 复制程序；在双突变状态下，两条信号轴 协同放大 PI3K–AKT–mTOR 信号，促使内皮细胞跨越稳态阈值，进入持续异常血管生成状态。这一机制为临床中病灶进展速度和出血风险的个体差异提供了分子解释。围绕“发育性静脉异常（DVA）是否可转化为 CCM”这一长期争议问题，研究进一步发现，在 PIK3CA 激活背景下，成年期引入 MAP3K3 激活突变或 VEGFA 过表达，均可诱导典型 CCM 形成，明确指出 MAP3K3–VEGF–PI3K 轴是驱动 DVA 向 CCM 转化的核心通路。在治疗探索方面，PI3Kα 抑制剂 Alpelisib 可显著减少双突变小鼠的 CCM 病灶形成，并在患者来源 CCM 类器官中降低 P-S6 水平、恢复紧密连接蛋白 Claudin-5 表达，显示出明确的转化潜力。
总体而言，该研究系统阐明了 MAP3K3 与 PIK3CA 突变协同驱动 CCM 进展的分子机制，提出“血管生成开关”这一关键概念，并为这一长期缺乏药物治疗的疾病提供了新的靶向干预思路。该研究是洪韬、张鸿祺教授团队CCM系列研究的延续。2021年团队在Brain发表封面论文，首次明确MAP3K3和PIK3CA突变是散发性CCM的核心遗传驱动因素；2023年再次在Brain报道MAP3K3激活突变可独立诱发CCM，并建立了高度还原人类疾病特征的动物模型。2026年的发表研究在前期工作基础上，完成了从突变发现、机制解析到治疗策略探索的完整研究链条，为CCM的精准治疗奠定了重要基础。
原文链接:https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awag017
制版人：十一
参考文献
1. Jian Ren, et al; Somatic variants of MAP3K3 are sufficient to cause cerebral and spinal cord cavernous malformations.Brain:a journal of neurology2023 09 01;146(9):3634-3647 doi:10.1093/brain/awad104
2. Tao Hong, et al; Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations.Brain:a journal of neurology2021 10 22;144(9):2648-2658 doi:10.1093/brain/awab117
3. Matthieu Peyre, et al; Somatic PIK3CA Mutations in Sporadic Cerebral Cavernous Malformations.The New England journal of medicine2021 09 09;385(11):996-1004 doi:10.1056/NEJMoa2100440
4. Aileen A Ren, et al; PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanismNature2021 06;594(7862):271-276 doi:10.1038/s41586-021-03562-8
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
热门跟贴