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Introduction
衰老导致身体生理和精神健康状态恶化和功能下降，疾病风险增加。例如，衰老导致身体免疫功能下降，伴随着感染、癌症和自身免疫性疾病的发病率增加，以及无菌慢性炎症的患病率提升。最近，有学者提出了与衰老相关的十二种hallmarks，对它们的治疗干预可能会逆转衰老，即所谓的抗衰老。随着全球人口老龄化日益加剧，因衰老所致的健康问题给各国社会医疗保障体系带来巨大压力。因此，揭示衰老的生物学机制和探索新的抗衰老疗法是全球科研领域热点之一。食物材料中含有丰富多样的活性成分，从膳食原料中寻找生物活性化合物如多酚和多糖，用于抗衰老引起了科学家的浓厚兴趣。越来越多的机理研究表明，天然来源的多糖可以通过多种机制发挥抗衰老作用，包括增加抗氧化能力、增强端粒酶活性、调节细胞凋亡、激活自噬、提高免疫功能、抑制糖基化，改善线粒体功能障碍、调节与营养感应相关的基因表达和信号通路、调节肠道微生物群等。
食用菌是人类饮食的一部分，具有高营养、高纤维、低热量的特点，已有数千年的历史。蘑菇多糖是食用菌中最主要的活性成分，许多研究已经证明了蘑菇多糖的抗衰老潜力。然而，迄今为止，尚未见使用基于蛋白质组学的方法探究蘑菇多糖在体内抗衰老机制的报道。在我们之前的研究中，从香菇子实体中热水提取获得一种由葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖组成的平均分子量为26 kDa的香菇杂多糖（命名为L2），具有免疫增强作用。同时，L2可以部分恢复与年龄相关的免疫功能下降，并逆转老年小鼠肠道微生物群组成的年龄改变，证明了L2的抗衰老潜力。
在本研究中，分析L2灌喂对老年小鼠免疫功能和血脂的影响，以进一步评估其抗衰老潜力。随后，对老年小鼠的小肠组织进行了基于iTRAQ的蛋白质组学分析，从蛋白质表达的角度揭示L2在免疫功能和血脂调节作用的生物学机制，扩展关于蘑菇多糖抗衰老机制的知识。
Results and Discussion
L2增强衰老小鼠的免疫功能和调节血脂指标
O组（老龄小鼠）的脾脏指数和胸腺指数显著低于A组（成年小鼠）（P＜0.05），反映出随着衰老，脾脏和胸腺器官的重量下降。与成年小鼠相比，老年小鼠的脾淋巴细胞增殖活性和NK细胞活性大幅下降。同时，炎性细胞因子IL-6和TNF-α以及抗炎细胞因子IL-10的水平随着衰老而显著增加。L2处理后，老年小鼠淋巴细胞增殖活性、NK细胞活性等细胞免疫功能以及血清IL-6、IL-10水平显著升高（P＜0.01）。此外，血清TNF-α、IL-1β的含量也有所升高。这些结果表明，L2增强了老年小鼠的免疫功能。衰老对小鼠血清HDL-C（P＜0.05）和LDL-C（P＝0.076）水平明显影响，但对TC和TG水平影响较小。L2增加了老年小鼠血清TC和HDL-C水平，并明显升高了血清LDL-C水平（P＜0.05）。有趣的是，L2降低了老年小鼠的血清TG水平（（1.35±0.94）vs.（0.52±0.21）mmol/L），尽管没有统计学差异。这些结果表明L2调节老年小鼠的脂质代谢。
L2调节小肠组织中蛋白表达
根据FC＞1.3或＜0.77且P＜0.05的筛选标准，从其中4,664个鉴定蛋白质中筛选出95个蛋白为差异表达蛋白（DRPs），其中75个蛋白上调，20个蛋白下调。
Reactome鉴定出175条富集通路具有显著性。大多数通路与细胞调控（如细胞黏附、凋亡、应激、激活等）、细胞外基质和细胞内结构组织以及代谢调节相关。KEGG富集分析确定了DRPs涉及的158条通路，其中蛋白质消化吸收、糖尿病心肌病以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢显著富集，调整P＜0.1的标准。
STRING构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络。蛋白互作图提示了DRPs之间的直接（物理和功能）和间接相关性。通过计算蛋白间的互作连接数量，cadherin1（14 degree）、plectin（9 degree）、cadherin-17（8 degree）、RasGTPase激活样蛋白IQGAP2（7 degree）和ezrin（7 degree）是响应L2作用的关键蛋白。
Conclusion
香菇多糖L2可增强老龄小鼠免疫功能并调节血脂水平。基于iTRAQ的蛋白质组学方法在老年小鼠小肠组织中鉴定出95个DRPs。GO、PANTHER、Reactome、KEGG分析显示，这些DRPs主要参与细胞内外结构组织、细胞代谢调节、细胞外基质组织等生物学功能，富集于蛋白质消化吸收、糖尿病心肌病、以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢。特别是，大约16和9个DRPs参与免疫功能和脂质代谢的调节。包含63个蛋白互作网络表明，钙黏蛋白1、plectin、cadherin-17、RasGTPase激活样蛋白IQGAP2和ezrin是老年小鼠对L2处理做出反应的关键蛋白。这些发现可能有助于深入了解L2在免疫功能和脂质代谢方面抗衰老的生物学机制，并为未来的研究提供新的线索。
第一/通信作者
徐晓飞，男，博士（后）、高级工程师，现任广东海洋大学食品科学与工程学院教师，研究方向为食用菌（香菇、茯苓、银耳、绣球菌等）天然多糖的结构、功能和机理研究；药食同源资源的产业化与深加工食品开发。曾任华南协同创新研究院创新中心副主任、无限极(中国)有限公司研发高级主任、仙乐健康科技股份有限公司研发高级经理。先后主持博士后科学基金（面上项目和特别资助）、中央高校基本科研业务经费项目、省科技专项和企业横向课题等十余项。具有在企业逾20年营养补充剂及天然产物保健食品/功能食品研发经验，擅长天然活性成分挖掘、机理研究与产业化开发，已开发上市营养保健/功能食品逾六十余款，多款产品获得行业奖项。申请专利30余项（授权中国专利20余项，美国专利1项），参编并主持开发两项多糖检测方法入编《保健食品功效成分检测方法》书籍，发表国内外学术期刊论文70余篇，其中SCI/EI论文30余篇。
iTRAQ-based quantitative proteomic profiling of the regulatory mechanisms on immune functions and blood lipids in aged mice fed with Lentinula edodes-derived polysaccharides
Xiaofei Xu*, Xiaofei Liu, Jin Chen, Jingjing Guan, Donghui Luo
a Institute of Food Science and Technology, College of Biological Science and Engineering, Fuzhou University, Fuzhou 350108, China
b Food Nutrition and Health Research Center, School of Advanced Manufacturing, Fuzhou University, Jinjiang 362200, China
c School of Food Science and Technology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China
d Beijing Laboratory for Food Quality and Safety, Beijing Technology and Business University, Beijing 100048, China
e School of Health Science and Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China
1 Both authors contributed equally.
*Corresponding author.
Abstract
The mechanisms of mushroom polysaccharides on immune functions and lipid metabolism of aged mammals have not been fully elucidated. In the present study, after assessing the impacts of one type of Lentinula edodes-derived polysaccharides, named L2, on immune functions and blood lipid profiles, isobaric tags for relative and absolute quantification (iTRAQ)-based proteomic profiling of the small intestinal tissues from aged mice treated with L2 was performed. L2 reversed immune function declines and modulated the lipid metabolism of aged mice evidenced by increased levels of serum TC, HDL-C, and LDL-C, and reduced levels of serum TG. Moreover, a total of 95 differentially regulated proteins (DRPs) were identified, of which 75 were up-regulated and 20 were down-regulated. Most of the DRPs were involved in intracellular and extracellular structure organization, and cellular and metabolic regulation. Particularly, approximately 16 and 9 DRPs participated in the regulation of immune functions and lipid metabolism, respectively. Furthermore, protein-protein interaction analysis highlighted that cadherin-1, plectin, cadherin-17, Ras GTPase-activating-like protein IQGAP2, and ezrin might be key proteins in response to L2 treatment. These findings provide new insights into the biological mechanisms of mushroom polysaccharides in anti-aging from a proteomic perspective.
Reference:
XU X F, LIU X F, CHEN J, et al. iTRAQ-based quantitative proteomic profiling of the regulatory mechanisms on immune functions and blood lipids in aged mice fed with
Lentinula edodes-derived polysaccharides[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250117. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250117.
本文编译内容由作者提供
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：图虫创意
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