2009 年，IPASS 研究的突破性成果惊艳亮相，正式揭开肺癌精准治疗的序幕[1]。自此，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）历经三代迭代升级，从一代到三代药物的持续优化，显著改善了 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后[2]。但临床实践中，部分患者仍面临明确的预后挑战，例如 EGFR 21 外显子 L858R 突变、基线合并脑转移、骨转移、肝转移、TP53 共突变或血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）EGFR 阳性的患者，均为预后不良亚型[3]。如何突破此类「难治性」人群的治疗瓶颈，进一步提升患者生存获益，已成为当前临床研究与实践领域亟待探索的重要方向。
本期将分享一例 EGFR L858R/TP53 共突变的高肿瘤负荷晚期肺腺癌患者，其基线即伴随肝、脑、肾、肾上腺、骨多器官广泛转移，经奥希替尼联合化疗方案治疗后，原发病灶及所有可评估转移灶均实现有效控制并缩小，且肿瘤标志物呈显著下降趋势。该病例为同类预后不良人群的临床治疗提供了极具价值的参考。病例由保定市第一中心医院张晓伟医师提供，并邀请保定市第一中心医院刘勇教授进行点评。
病例介绍
>>>> 基本信息
女性，62 岁。
>>>> 主诉
发现肺腺癌伴多部位转移 1 年余。
>>>> 现病史
2024 年 12 月患者因周身无力、饮食差、后背痛，就诊于外院。CT 提示右肺下叶大片状高密度影，考虑炎性病变，病变内密度不均，远端肿瘤性病变不除外；纵隔内淋巴结肿大；右侧叶间积液、双侧胸腔积液。双侧部分肋骨骨折、扫及范围内多发骨质密度不均；肝内多发稍低密度影、脾大。颅脑 MRI：脑干、两侧小脑半球、两侧大脑半球多发异常信号，大部分病灶首先考虑肿瘤性病变，转移瘤可能。2025 年 1 月 2 日，为求进一步诊治，患者就诊于本院。
>>>> 既往史、个人史及家族史
左侧锁骨骨折术后 7 年，可见陈旧疤痕。否认食物、药物过敏史。否认吸烟、饮酒史。否认家族性遗传病史。
>>>> 辅助检查
2025 年 1 月 3 日胸腹增强 CT：右肺下叶占位性病变，右肺下叶肺不张。两肺多发实性结节，考虑转移。右肺上叶癌性淋巴管炎。纵隔及右肺门肿大淋巴结，考虑转移。左肺上叶下舌段炎症。双侧胸腔积液，右侧叶间积液。肝脏多发占位性病变，考虑转移瘤。左侧肾上腺占位，考虑转移瘤。脾大，脾脏低密度灶。腹膜后多发稍大淋巴结。双肾多发异常强化，不除外转移。部分胸椎、腰椎、骶椎及附件、双侧髂骨及双侧部分肋骨骨质破坏，考虑转移性病变（图 1）。
图 1. 治疗前胸腹部 CT 检查结果
头颅核磁共振（MRI） ：脑内多发转移瘤（图 2）。
图 2. 治疗前颅脑 MRI 检查结果
全身骨扫描（ECT）：影像所见全身骨骼显像清晰，颅骨、胸骨、肩胛骨、肋骨、脊柱、骨盆、四肢骨可见多发、弥漫性分布的点、片状异常放射性核素浓聚影。双肾及膀胱可见显影。ECT 诊断意见：全身骨多发骨转移瘤（图 3）。
图 3. 治疗前全身骨扫描检查结果
超声检查：右侧锁骨上窝多发淋巴结结构异常；左下肢肌间静脉血栓形成不除外。
2025 年 1 月 2 日 肿瘤标志物：糖类抗原 125（CA125）2171.00 IU/mL ↑；糖类抗原 153（CA153）57.80 IU/mL ↑；糖类抗原 199（CA199）＞10000.00 IU/mL ↑；细胞角蛋白 19 片段（CYFRA21-1）118.00 ng/mL ↑；神经元特异性烯醇化酶（NSE）283.00 ng/mL ↑；癌胚抗原（CEA）14820.00 ng/mL ↑。
2025 年 1 月 3 日肝实质结节穿刺组织活检病理检查：送检纤维组织内见异型腺体，结合病史及免疫组化，符合转移性肺腺癌。免疫组化（25-00330-B）：CK7（+），CK5/6 （-） ，Ki-67（30%），NapsinA（+），TTF-1（+），Syn（-）， P40（-），P53（-），CK19（+），CK20（+），Hep（-）；GPC-3（-），CEA（+）。
基因检测和免疫检测：EGFR L858R 突变合并 TP53 突变，PD-L1 表达阴性。
>>>> 临床诊断
1. 右肺下叶肺腺癌（cT4N3M1c ⅣB 期，EGFRL858R 突变、PD-L1 阴性、MSS）伴双肺内转移，肺门及纵隔淋巴结转移，锁骨上淋巴结转移、肝转移、左侧肾上腺转移、脑转移、全身多发骨转移、肾转移。2.癌性疼痛。3.低蛋白性营养不良。
>>>> 治疗经过
2025 年 1 月 9 日，患者启动第一周期抗肿瘤治疗，方案为培美曲塞 0.8g D1 联合卡铂 400mg D2，给药周期 q21d；同步给予肠内营养支持、镇痛（曲马多 50mg po tid）、骨保护（伊班磷酸 4mg iv q3-4w）及预防继发性癫痫（丙戊酸钠缓释片 0.5g po qd）等对症支持治疗。
基因检测结果回报提示 EGFR L858R/TP53 共突变，结合美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐及 FLAURA2 研究证据，第二周期治疗方案调整为：培美曲塞 0.8g D1 + 卡铂 400mg D2（q21d）联合奥希替尼 80mg po qd（化疗 + 靶向联合方案），同步延续上述对症支持治疗；后续按该联合方案完成另外 2 周期治疗（共 4 周期化靶联合治疗）。
2025 年 4 月至今，患者转入维持治疗阶段，采用培美曲塞单药化疗联合奥希替尼靶向治疗方案，累计完成 14 周期维持治疗，目前仍在持续治疗中。治疗期间患者安全耐受性良好，不良反应分级为 1~2 级，以白细胞、血小板减少以及肝酶升高为主，未出现严重不良事件。
定期随访复查结果显示：2 周期治疗后行胸部 CT 评估，疗效判定为疾病稳定（SD）；2025 年 9 月复查胸部 CT 及全身影像学评估，疗效提升至部分缓解（PR）临床症状显著改善。颅内转移瘤疗效评估结果显示，脑内多发转移瘤治疗后，大部分病变未见显示。
图 4. 治疗前和 2 周期治疗后 CT（上）和颅脑 MRI（下）检查结果
图 5. 2 周期治疗后和 2025 年 9 月CT 检查结果
图 6. 治疗前后颅脑 MRI 检查结果
肿瘤标志物动态监测结果充分佐证了治疗方案的有效性。治疗后，CA199、CYFRA21-1、NSE、CEA 四项核心指标均显著下降，长期随访呈持续低水平稳定状态，与临床疗效评估结论高度一致。
图 7. 肿瘤标志物 CA199（左上）、CYFRA21-1（右上）、NSE（左下）、CEA（右下）治疗前及后续随访期间变化曲线图
病例点评
刘勇教授：
破解 EGFR L858R/TP53 共突变多发转移肺癌高危预后困局，奥希替尼联合化疗带来深度缓解与生存希望
本病例为 62 岁老年女性，确诊为 EGFR L858R/TP53 共突变肺腺癌，基线即伴随肝、脑、肾、肾上腺、骨等多器官广泛转移，肿瘤负荷极高且肿瘤标志物显著升高，属于临床预后不良的高危人群。治疗初始予 1 周期培美曲塞联合铂类化疗，后续调整为奥希替尼联合含铂化疗方案治疗 3 周期，此后转为奥希替尼联合培美曲塞维持治疗至今。经上述治疗后，患者右肺原发灶、左肺转移灶、纵隔及右肺门转移淋巴结，以及肝、肾上腺、双肾、脑部等所有可评估的远处转移灶，经影像学检查均呈明确缩小，疗效评估达 PR 并持续维持；同时，治疗前显著升高的肿瘤标志物，治疗后呈大幅下降趋势，从影像学客观缓解和实验室指标改善两方面，充分印证了该一线联合治疗方案的显著有效性。
2020 年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的 FLAURA 研究实现里程碑式突破，其头对头 Ⅲ 期临床试验首次证实，三代 EGFR-TKI 奥希替尼单药可显著延长 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中位总生存期（mOS 达 38.6 个月），打破了此类患者一线治疗 OS 难改善的困境[2]。此后五年间，多款三代 EGFR-TKI 相继获批，但均未在 OS 获益上实现进一步突破。2023 年，FLAURA2 研究结果首次发表于 NEJM，结果显示奥希替尼联合化疗较单药可显著延长患者无进展生存期（PFS）约 9 个月[4]；亚组分析证实，该联合方案在 L858R 点突变、基线合并中枢神经系统（CNS）转移、高瘤负荷（≥ 3 个转移病灶）、基线合并骨转移或肝转移等多个预后不良细分人群中，均能观察到 PFS 数值上的显著延长[5]。
2025 年末，FLAURA2 研究的 OS 结果再次登载于 NEJM，数据显示奥希替尼联合化疗组患者 mOS 高达 47.5 个月[6]。而且，奥希替尼联合化疗组mOS 在基线伴有脑转移（40.9 个月 vs 29.7 个月，HR = 0.72）、L858R 突变（38.1 个月 vs 32.4 个月，HR = 0.76）、ctDNA 阳性（38.4 个月 vs 32.5 个月，HR = 0.79）亚组均更佳，在肝转移、骨转移及 TP53 突变亚组也观察到一致的 OS 获益趋势，为这类 「难治」人群的一线治疗提供了高级别循证依据[7]。目前，奥希替尼联合化疗方案已在包括中国在内的多个国家获批，纳入医保覆盖范围[8]，并被国内外权威指南一致给予高级别推荐[9-10]，成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗新选择。
本例患者契合 FLAURA2 研究中 L858R 突变、TP53 共突变、多器官广泛转移等核心高危特征，经奥希替尼联合化疗治疗后，不仅所有可评估的原发灶和转移灶均实现明确缩小（疗效达 PR），且肿瘤标志物在随访期间持续大幅下降，进一步验证了该联合方案在真实世界高危人群中的显著疗效。对于合并 L858R 突变、多器官转移、高肿瘤负荷等不良预后因素的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，一线奥希替尼联合化疗是强效且合理的治疗选择。该方案借助靶向与化疗的协同作用，突破单药治疗瓶颈，破解了突变亚型疗效差异及肿瘤异质性带来的治疗难题，为患者带来更深临床缓解与更长生存获益，是临床实践的优化方向，也为精准治疗的个体化应用提供了有力临床佐证。
专家简介
刘勇 教授
保定市第一中心医院 肿瘤内科
主任医师 肿瘤学博士
中国研究型医院学会肝病专委会肝癌学组 委员
中国老年学和老年医学学会转化医学分会 委员
河北省抗癌协会肿瘤消融治疗委员会 委员
河北省预防医学会乳腺及妇科肿瘤多学科诊疗与预防专业委员会 委员
河北省预防医学会肿瘤防治与康复专委员会 委员
保定市抗癌协会 理事
专家简介
张晓伟 教授
保定市第一中心医院 肿瘤内科
副主任医师 硕士研究生
保定市肿瘤内科专业委员会 委员
保定市肿瘤内科专业委员会转移协会 委员
河北省靶向治疗委员会 委员
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：nyh
项目审核：杨静、秋树叶
参考文献
[1]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.
[2]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
[3]Borgeaud M, Olivier T, Bar J,et al. Personalized care for patients with EGFR-mutant nonsmall cell lung cancer: Navigating early to advanced disease management. CA Cancer J Clin. 2025 Sep-Oct;75(5):387-409.
[4]David Planchard, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy inEGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
[5]Natalia Valdiviezo et al.FLAURA2: Impact of Tumor Burden on Outcomes of 1L Osimertinib ± Chemotherapy in Patients with EGFR-mutated Advanced NSCLC.2024 WCLC MA12.04
[6]Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. Published online October 17, 2025.
[7]Pasi A. Jänne, et al. FLAURA2: exploratory overall survival (OS) analysis in patients (pts) with poorer prognostic factors treated with osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed chemotherapy (CTx) as first-line (1L) treatment (tx) for EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC. 2025 ESMO. LBA77.
[8]国家医疗保障局.国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录》以及《商业健康保险创新药品目录》（2025年）的通知. https://www.nhsa.gov.cn/art/2025/12/7/art_104_18970.html [2026/1/20]
[9]中国临床肿瘤学会指南工作委员会。中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2025 [M]. 北京：人民卫生出版社，2025.
[10]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-small cell lung cancer (2026.V3)[S]. New Jersey:NCCN,2026.
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