研究名称：瑞马唑仑在外科和内科重症监护病房患者中长期输注：一项初步药代动力学研究
期刊：Journal of Intensive Care
年份：2026年
研究背景
机械通气患者选择合适的镇静药物是重症监护的关键环节，因为镇静不当可能导致血流动力学不稳定、拔管延迟、谵妄等并发症。丙泊酚、右美托咪定和苯二氮䓬类药物是临床常用的镇静药，但均存在明确的局限性。与苯二氮䓬类药物相比，丙泊酚引起低血压的风险更高，且长期使用（尤其在儿童中）可能诱发丙泊酚输注综合征；其脂肪乳剂型还会增加脂肪酸超负荷和感染风险。右美托咪定起效慢，并可导致如心动过缓和心脏传导障碍等不良反应。苯二氮䓬类药物（如咪达唑仑、劳拉西泮）半衰期较长，与丙泊酚相比，可能导致神经肌肉功能恢复延迟。
瑞马唑仑是一种新型苯二氮䓬类药物，可通过肝脏羧酸酯酶-1快速代谢，生成无药理活性的代谢产物。这一代谢特征使其即使在长期给药后也能实现快速清除，因此在需要精准滴定镇静深度的重症监护环境中，瑞马唑仑成为一种极具潜力的镇静药物。基于上述特性，日本开展了ONO-2745-04试验，旨在评估瑞马唑仑用于机械通气患者镇静的有效性和安全性。但该试验因部分持续输注超过24小时的患者出现非预期的血浆药物浓度升高，引发药物过量和镇静时间延长的担忧，最终提前终止。尽管近年来已有研究报道了瑞马唑仑24小时输注期间的血药浓度变化，但其输注超过24小时后的药代动力学特征仍未得到充分阐明。亟需进一步研究明确其长期输注过程中药物浓度的时间变化规律。
本研究假设，在固定速率持续输注条件下，即使输注时长超过24小时，血药浓度在受试者间与受试者内比较中均能保持稳定，与输注24小时的特征类似。本研究旨在探讨对于机械通气患者延长瑞马唑仑输注时间并联合辅助镇静药物是否能在维持充分镇静的同时，防止出现药物蓄积。
研究方法
2.1 研究设计与伦理审批
这是一项前瞻性、开放标签、单中心的先导研究。研究遵循《赫尔辛基宣言》开展，于2020年12月1日获得滨松医科大学医学院机构审查委员会批准（批准号：C016-2020）。本研究于2021年1月至2024年4月在滨松医科大学医学院麻醉与重症监护医学科开展，研究报告遵循2010年CONSORT试验扩展版（针对先导研究和可行性研究）的要求，并采用非随机单臂设计。
2.2 研究人群
本研究依据两项独立的分组方案入组，所有患者本人或其法定授权代理人签署了书面知情同意书。鉴于本研究属于探索性研究，未开展正式的样本量计算。
2.2.1 外科组
纳入需接受择期手术且术后需镇静及机械通气≥24小时的患者。纳入标准：需接受持续静脉镇静，预计在重症监护病房（ICU）停留时长≥24小时。排除标准：年龄<20岁、对研究相关药物过敏、急性闭角型青光眼、重症肌无力、神经系统疾病、癫痫病史、哮喘、妊娠期、认知或精神障碍、肝功能不全及沟通障碍。本组合计纳入10例受试者。
2.2.2 内科ICU组
纳入未接受择期或急诊手术、且在重症监护病房（ICU）内需接受≥24小时镇静及机械通气的患者。烧伤患者亦纳入本研究。排除标准与外科组一致。本组合计纳入20例受试者。
2.3 研究流程
本研究方案概要见图1。外科组和内科ICU组的所有患者均先输注丙泊酚以诱导意识丧失，后给予罗库溴铵辅助气管插管。之后，瑞马唑仑（用0.9%氯化钠溶液稀释至1 mg/mL）按实际体重计算，以0.1 mg/kg/h的固定速率通过外周静脉、经外周静脉置入中心静脉导管（PICC）或中心静脉导管持续输注。
在ONO-2745-04试验中，术后通气患者的起始输注速率分为0.1、0.25或0.5 mg/kg/h三个组，随后根据镇静深度进行调整。其中，0.1 mg/kg/h为最低起始速率，且该试验曾报告部分输注时长超过24小时的患者出现瑞马唑仑血药浓度随时间升高的情况。基于上述结果及伦理考虑，本研究采用0.1 mg/kg/h的固定输注速率，以最大限度降低过度镇静风险，并排除剂量调整的混杂效应，从而能够清晰评估药物在长期输注过程中是否存在潜在的时间依赖性蓄积效应。
瑞马唑仑输注时长≥24小时，在镇静结束时或最长输注168小时时停止（以先发生者计）。允许联合使用其他麻醉剂（七氟烷、地氟醚）、镇静剂（丙泊酚、右美托咪定）和镇痛药（如芬太尼、瑞芬太尼），但禁止使用其他苯二氮䓬类药物。全身麻醉或重症监护所需的镇静深度通过脑电监测仪或RASS评估，根据需要调整麻醉剂或镇静剂的给药剂量以维持目标镇静水平。
图1 研究方案示意图。外科组与内科 ICU 组的瑞马唑仑给药方案。两组患者均以0.1 mg/kg/h 的速率持续输注瑞马唑仑，最短输注时长为24小时，当镇静治疗结束或输注达到168小时（以先发生者计）时停药。
2.4 数据收集
患者的基线特征，包括年龄、性别、身高、体重、合并症、手术指征、用药史及术前实验室检查数据，通过查阅临床病历及对患者进行访谈获取。根据试验方案收集血流动力学参数、镇静评分、不良事件和药代动力学血样。此外，研究人员还记录了机械通气期间试验药物的给药剂量与输注时长，以及所有联用麻醉剂、镇痛药和镇静剂的给药剂量与使用时长，同时记录了患者的ICU停留时长。
2.5 药代动力学采样与分析
2.5.1 血样采集
所有受试者均置入动脉导管用于药代动力学采样。采集2 mL血液样本，置于含乙二胺四乙酸（EDTA）的试管中（日本泰尔茂Venoject® EDTA-2K®）。
外科组和内科ICU组血样采集方案一致。在开始持续输注瑞马唑仑前采集空白样本；在开始输注后的6、12、18、24、30、36、42、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156和168小时采集血样，采集前提是各对应时间点仍在持续输注瑞马唑仑（最短输注时长24小时）；瑞马唑仑停止输注前即刻，以及停止输注后5、10、30、60分钟和2、6、12、24小时采集血样。
2.5.2 血药浓度测定
采集的血样立即置于4℃保存，12小时内以3000×g离心10分钟，分离血浆后置于-80℃保存，采集后1个月内完成分析。采用经验证的高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中瑞马唑仑及其代谢产物CNS 7054的浓度。所有血浆药物和代谢产物浓度测定均由两名药剂师独立完成，对患者信息进行匿名化处理（隐去患者信息），检测过程严格遵循美国食品药品监督管理局《行业生物分析方法验证指南》（2018年）。
2.5.3 主要结局指标
本研究主要终点指标为持续输注期间受试者内和受试者间的瑞马唑仑血浆浓度变异性。为评估血药浓度的稳定性，分析纳入了外科组与内科ICU组在输注期间采集的所有血浆样本。
2.5.4 血浆药物浓度变异性评估
采用患者输注期间采集且被判定为反映稳态状态的全部血药浓度数据，计算每位患者的受试者内变异系数（CVintra）。本研究采用变异系数公式（CV=SD/均值×100）量化变异程度。根据监管和文献标准，CVintra<15%判定为极低变异性，CVintra<<30%判定为低至中等变异性。
外科组和内科ICU组的受试者间变异系数（CVinter）采用不同方式评估。外科组在每个预设稳态时间点（开始输注药物后第6、12、18、24小时），基于组内所有患者的血药浓度均值与标准差计算CVinter；内科ICU组采用时间区间法评估，即将输注期划分为连续的24小时间隔（如0–24、24–48、48–72小时），并根据每个区间内的平均血药浓度计算CVinter。根据已发布的药代动力学规范[11]，CVinter分层标准如下：≤10%为极低变异性，＜25%为中等变异性，＞40%为高变异性，介于25%~40%之间则判定为中至高变异性。只有某时间区间内有≥4例患者的可用数据时，才计算该区间的CVinter。
外科ICU组输注时长约24小时，血样采集时间高度一致，因此按预设的每6小时稳态时间点计算CVinter；与之不同的是，内科ICU组患者接受的输注时间长于24小时，且为不间断输注，通常持续数日。由于常规临床操作、诊疗检查和护理工作可能导致采样时间轻度偏移，故采用24小时时间区间法评估受试者间变异性，以降低采血时间差异引起的潜在偏倚。此外，我们预先定义了离群值标准，并计划进行敏感性分析，即在排除符合该标准的检测值后重新估算CVinter，以评估变异性估算的稳健性。
2.5.5 药代动力学分析
瑞马唑仑持续输注结束时，采用非房室模型法开展药代动力学（PK）分析。本研究假设瑞马唑仑可完全代谢转化为CNS 7054，并基于该假设估算瑞马唑仑及其代谢产物CNS 7054 的药代动力学参数。鉴于目前无法直接验证上述完全转化过程，本研究为便于数据分析，特作出此假设。
2.6 安全性、耐受性与期中分析
安全性评估包括体格检查、生命体征和实验室检查。手术室麻醉医师和ICU重症医师负责瑞马唑仑给药期间的血流动力学和呼吸管理，允许使用其他镇静剂和血管活性药物；但如果出现危及生命的低血压或低氧血症（包括对血管活性药物无反应的持续性低血压（平均动脉压≤50 mmHg）、心脏骤停、需体外膜肺氧合（ECMO）支持的低氧血症），则终止研究。
为管控药物相关安全风险，本研究同时预设了试验终止标准：若发生与瑞马唑仑给药相关的、导致死亡或严重永久性后遗症的严重不良事件，需立即暂停试验，并由独立安全委员会开展审查工作。计划每10例受试者完成瑞马唑仑给药和血样采集后进行一次期中分析，以确认药代动力学测定的可行性并验证检测方法的性能。
研究结果
3.1 人口统计学特征
本研究于2021年1月至2024年4月开展，外科组纳入10例患者，内科ICU组初始纳入13例患者。内科ICU组13例患者中，3例签署知情同意书后被排除：2例最终未行气管插管，1例因病情恶化在研究干预实施前死亡。外科组为10例术后患者，其中4例行食管癌切除术，6例行口腔或喉部手术；内科ICU组为10例合并呼吸衰竭的危重患者，包括细菌性肺炎（2例）、连枷胸（1例）、间质性肺炎（1例）、肺挫伤（1例）、心力衰竭相关性肺淤血（1例）、急性肾损伤少尿继发肺淤血（1例）、颈椎脊髓损伤（1例）、大面积烧伤（1例）和破伤风（1例）。尽管本研究最初计划内科ICU组纳入20例患者，但受新冠疫情等因素影响，招募至10例时终止。所有入组患者均按计划接受瑞马唑仑治疗并完成研究。
3.2 镇静方案与瑞马唑仑输注时长
外科组与内科重症监护室组的所有患者，均在联合使用其他镇静剂的情况下接受瑞马唑仑持续输注。外科组9例患者（90%）术中使用七氟烷，1例患者（10%）使用地氟醚，未联合使用其他吸入性或静脉麻醉剂；术后ICU期间，该组所有患者均使用丙泊酚，8例患者（80%）联合使用右美托咪定。内科ICU组6例患者（60%）使用丙泊酚，9例患者（90%）使用右美托咪定。外科组瑞马唑仑输注中位时长为24.0小时[24.0~24.3]（范围：24.0~25.0小时），内科ICU组为102.0小时[81.7~145.5]（范围：42.0~159.0小时）。两组患者在ICU诊疗期间，除刻意诱导深度镇静外，均未出现无反应昏迷状态。
3.3 安全性分析
在接受瑞马唑仑持续输注的患者中，内科ICU组1例脓毒症患者在镇静开始后不久，发生一次严重低血压（平均动脉压<50 mmHg），经给予去甲肾上腺素和精氨酸血管加压素治疗后病情迅速好转。本研究未报告其他不良事件。
3.4 瑞马唑仑及CNS 7054的变异性与药代动力学特征
3.4.1 外科组
所有血样均按计划采集，共获得140个血浆药物浓度测量值用于药代动力学建模。输注期间及输注后瑞马唑仑和CNS 7054的血药浓度时间曲线见图2。
10例患者的受试者内变异系数介于4.46%至27.12%之间，平均CVintra为14.74%（95%CI：9.05~20.42），提示输注约24小时期间，血浆药物浓度的受试者内变异性处于中等水平。所有患者的CVintra均低于30%，支持本研究入组人群可被合理判定为已达到药物稳态浓度。
停止输注后，瑞马唑仑浓度迅速下降，提示其在血浆中的滞留时间较短，且药物呈快速消除的代谢特征。不同时间点的受试者间变异系数介于16.45%~25.43%之间，输注约24小时的平均CVinter为20.53%（95%CI：12.99~28.07），提示血浆药物浓度的受试者间变异性为中等。相比之下，输注期间CNS 7054血浆药物浓度持续升高，输注停止后下降速度慢于瑞马唑仑，提示其消除过程比瑞马唑仑慢（图2）。
图2 外科组瑞马唑仑及其代谢产物 CNS 7054 的血浆浓度。a 持续输注期间的瑞马唑仑血浆浓度b 停止输注后的瑞马唑仑血浆浓度c 瑞马唑仑输注期间CNS 7054的血浆浓度d 瑞马唑仑停止输注后CNS 7054的血浆浓度。实心圆点代表各患者的瑞马唑仑浓度，空心圆点代表各患者的CNS 7054浓度。
输注停止前即刻的瑞马唑仑平均血药浓度为130.7 ng/mL（95%CI：115.2~146.1）。非房室模型分析显示，瑞马唑仑清除率（CL）为54.3 L/h（95%CI：47.6~61.8），稳态分布容积（Vss）为284 L（95%CI：215~376）。
3.4.2 内科ICU组
所有血样均按计划采集，共获得226个血浆药物浓度测量值用于药代动力学建模。输注期间及输注后瑞马唑仑和CNS 7054的血药浓度时间曲线见图3。
输注期间（6~156 小时）的受试者内变异系数（CVintra）波动于10.12%~32.78%之间，均值为18.97%（95%置信区间13.48~24.46%）。尽管该均值超出了行业常用的15%参考阈值，但大多数患者的CVintra值仍低于30%。稳态验证显示，根据预设标准检测出2例离群值（B05、B07），排除离群值后，所有患者的CVintra值均低于30%，均值为16.08%（95%CI：11.76~20.41%），本研究入组人群可被合理判定为已达到药物稳态浓度。各受试者平均血药浓度存在差异（范围：68.03~146.10 ng/mL），但大多数病例的个体内波动有限。
研究将整个输注期划分为连续的24小时时间区间，分别评估各时间区间内瑞马唑仑血浆药物浓度的受试者间变异系数（CVinter）。各时间区间的CVinter波动介于24.83%~31.17%之间，其中48~72小时时间区间的变异性最高；且所有时间区间内的血浆药物浓度均值均保持稳定，CVinter均处于中间范围（25%~40%），提示受试者间呈现中至高变异性。
输注结束时瑞马唑仑平均血药浓度为134.3 ng/mL（95%CI：98.7~170.0）。停止输注后，大多数患者的血浆瑞马唑仑和CNS 7054浓度迅速下降；与外科组患者不同，1例内科ICU患者在持续输注期间出现CNS 7054血药浓度逐渐升高，且停止输注后瑞马唑仑和CNS 7054均出现消除延迟的现象。同样的药代特征见于另一位患者，该患者因脓毒症接受机械通气治疗，并因急性肾损伤接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）。然而，药物消除延迟与CRRT的相关性尚不明确。
非房室模型分析显示，瑞马唑仑清除率（CL）为55.6 L/h（95%CI：42.8~72.1），稳态分布容积（Vss）为316 L（95%CI：142~707）。
图3 内科ICU组瑞马唑仑及其代谢产物 CNS 7054 的血浆浓度。a 持续输注期间的瑞马唑仑血浆浓度b 停止输注后的瑞马唑仑血浆浓度c 瑞马唑仑输注期间CNS 7054的血浆浓度d 瑞马唑仑停止输注后CNS 7054的血浆浓度。实心圆点代表各患者的瑞马唑仑浓度，空心圆点代表各患者的CNS 7054浓度。
3.5 外科组与内科ICU组瑞马唑仑药代动力学特征比较
外科组患者给药间隔内的浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）为2779 h·ng/mL（95%CI：2444~3161），内科ICU组为11465 h·ng/mL（95%CI：8199~16033），后者显著高于前者（P<0.001）。相比之下，两组输注结束时血浆药物浓度无显著差异：外科组130.7 ng/mL（95%CI：115.2~146.1），内科ICU组134.3 ng/mL（95%CI：98.7~170.0）（P=0.834）。消除半衰期（t1/2）：外科组12.94 h（95%CI：8.31~20.15），内科ICU组10.09 h（95%CI：6.19~16.46）（P=0.405）；清除率（CL）：外科组54.3 L/h（95%CI：47.6~61.8），内科ICU组55.6 L/h（95%CI：42.8~72.1）（P=0.856）；稳态分布容积（Vss）：外科组284 L（95%CI：215~376），内科ICU组316 L（95%CI：142~707）（P=0.780）。除AUC0-t外，其余参数组间差异均无统计学意义。
据我们所知，本研究首次针对术后及 ICU 危重患者，定量评估了瑞马唑仑持续输注期间的血浆药物浓度受试者内与受试者间变异性，其中外科ICU患者输注时长约24小时，内科ICU患者输注时长超24小时。
本研究的创新点在于研究设计的拓展性：不仅评估了镇静的疗效与安全性，更进一步定量描述了瑞马唑仑的血药浓度-时间特征，并详细分析了其在长期输注过程中的药代动力学稳定性与变异性。既往体外研究表明，即使持续暴露5天，瑞马唑仑也不会显著改变肝脏代谢能力或羧酸酯酶-1的表达水平。本研究的体内数据与该结论一致，未发现药物清除率显著下降或药物蓄积的证据，提示瑞马唑仑在长期输注期间具有稳定的药代动力学特征。本研究中，多数患者的血浆药物浓度维持在中等水平，显著离群值病例罕见；仅少数患者出现血药浓度非预期升高，其原因可能与肝肾功能异常、全身炎症反应或体液丢失相关。上述研究结果具有重要临床意义，可为后续临床剂量滴定提供参考。总体而言，瑞马唑仑能快速达到稳态血药浓度，且无明显药物蓄积，即便延长输注时间，其药代动力学特征仍保持稳定。
既往研究报道瑞马唑仑的清除率约为68.4 L/h（1.14 L/min）[13]和66.6 L/h（1.11 L/min），但上述估算均基于短期输注数据。本研究通过非房室模型分析得到的清除率数值略低，分别为54.3 L/h和 55.6 L/h。外科组与内科ICU组的稳态分布容积估算值分别为284 L和316 L，清除率和稳态分布容积均无显著差异，提示瑞马唑仑在持续输注期间，随时间变化的药物蓄积现象并不明显。上述结果表明了瑞马唑仑在不同临床条件下均能保持稳定的药代动力学特征。
在纳入术后机械通气患者的 ONO-2745-04 临床试验中，仅部分持续输注超24小时的患者出现瑞马唑仑血药浓度随时间升高的现象，并非所有受试者均存在该特征。与之相反，本研究内科ICU组患者均采用0.1 mg/kg/h的固定速率输注，未进行剂量调整，且在长期输注期间未观察到血药浓度随时间升高的趋势（即无进行性药物蓄积）。该差异可能与给药设计（可调速率 vs 固定速率）、研究人群与病理生理状态（术后患者 vs 内科患者），以及液体平衡、血清白蛋白水平、血流动力学等药物分布相关条件的不同有关。结合本研究中CL和Vss无组间差异的结果，证实在当前临床条件下，瑞马唑仑在长时间输注期间可维持稳定的药代动力学（PK）特征。
未来仍需开展更多研究，评估瑞马唑仑延长输注的药效学特征，尤其是血浆药物浓度、镇静深度与临床结局之间的关联。此外，目前尚无针对儿科ICU患者的瑞马唑仑药代动力学研究，因此亟需针对该特殊人群开展相关研究，明确瑞马唑仑在儿科镇静中的潜在应用价值。
本研究也存在若干局限性。本项单中心研究的样本量相对较小，限制了其结果的外推性，尤其对于存在严重器官功能障碍或多种合并用药的患者。此外，本研究仅聚焦于药物的药代动力学特征，未评估药效学相关指标，如镇静深度、临床结局等。同时，合并用药或疾病严重程度对药代动力学的潜在混杂效应未能完全排除。未来研究应致力于确定与最佳镇静效果相关的目标血药浓度。此外，本研究中瑞马唑仑的输注速率固定为0.1 mg/kg/h，最长输注时长约为159小时，这限制了我们对更高剂量或超长期输注条件下药物药代动力学特征的探索。
结论
瑞马唑仑持续输注超24小时时，表现出较低的受试者内变异性和中等的受试者间变异性，且未出现时间依赖性蓄积的证据，提示在本研究的试验条件下，该药具有稳定的药代动力学特征。上述研究结果证实，瑞马唑仑延长输注时间用于ICU镇静具备可行性；但本研究中出现的非典型血药浓度特征也提示，未来仍需开展更大样本量的多中心研究，明确个体间变异的影响因素，同时验证本研究的初步结论。
声明：本文来自期刊《Journal of Intensive Care》，仅供专业人士交流
编辑/排版：黄玲玲
审核：许奉彦
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