Sci Adv丨陈璐/郑鸿翔团队揭示古人类线粒体DNA片段渗入现代人核基因组的功能影响|dna片段|丹尼索瓦|染色质|线粒体|郑鸿翔|陈璐

古人类（如尼安德特人和丹尼索瓦人）与现代人祖先之间的基因交流（ Introgression ）深刻重塑了现代人的遗传多样性。然而，以往的研究主要聚焦于古人类核基因组变异的渗入，而另一类特殊的遗传元件—— 核线粒体 DNA 片段（ Nuclear mitochondrial DNA segments, NUMTs ），却长期被视为进化的“副产物”或“基因组化石”，其在古人类渗入中的角色及对现代人基因组的功能影响鲜为人知。

近日，复旦大学生命科学学院陈璐青年研究员与郑鸿翔副研究员团队合作，在 Science Advances 在线发表了题为

Introgressed mitochondrial fragments from archaic hominins alter nuclear genome function in modern humans

的研究论文。该研究利用全球现代人及古人类的高覆盖度全基因组测序数据，系统绘制了NUMTs的群体遗传图谱，首次鉴定了来源于尼安德特人和丹尼索瓦人的渗入NUMTs更为重要的是，研究结合转录组和三维基因组数据，揭示了这些古老的“幽灵片段”并非沉默的化石，而是作为活跃的调控元件，通过改变基因表达和染色质三维结构，持续影响着现代人的适应性进化。

构建跨时空的 NUMTs 全景图谱

研究团队首先基于“千人基因组计划”（ 1KGP ）和西蒙斯基因组多样性计划（ SGDP ）中2519例现代人基因组，以及4例高覆盖度古人类基因组（尼安德特人和丹尼索瓦人），优化了一套严格的检测流程。研究共鉴定出483个现代人多态性 NUMTs 和10个古人类特有的 NUMTs 。

捕捉古人类渗入的“幽灵片段”

为了寻找源自古人类的 NUMTs ，研究人员结合了单倍型共定位（ Haplotype colocalization ）、系统发育分析和插入时间估算等多重证据。研究成功鉴定出 5个确定的古人类渗入 NUMTs ： chr11_49M ：来源于尼安德特人，在欧亚人群中频率高达66%，其插入时间可追溯至约148万年前； chr3_142M ：源自丹尼索瓦人，特异性存在于大洋洲巴布亚人群中。值得注意的是，系统发育树显示， chr3_142M 嵌套在丹尼索瓦人线粒体分支内部，且插入时间早于古人类与现代人的混合时间，提供了确凿的渗入证据。

从“化石”到“功能”：重塑基因表达与染色质结构

这些渗入的 NUMTs 在现代人基因组中究竟发挥什么作用？研究团队利用多组学数据给出了答案：它们是具有生物学功能的调控元件。

调控免疫基因表达：研究发现，源自古人类的 chr2_33M 插入与下游约100kb处的 RASGRP3 基因表达显著升高相关。等位基因特异性表达分析（ASE）进一步证实，携带该 NUMT 的单倍型表现出更高的转录水平。 RASGRP3 参与B细胞信号传导和免疫反应，提示该插入可能为现代人提供了免疫适应优势。
重塑三维基因组结构（ 3D Chromatin Architecture ）：通过结合深度学习模型（ Akita ）预测和 Hi-C 数据验证，研究人员发现 chr4_82M 的插入显著改变了局部的染色质相互作用。 Hi-C 图谱显示，该 NUMT 携带者的染色质接触频率在插入位点上游发生改变，这可能影响了邻近基因 SCD5 （脂质代谢相关）和 HNRNPD 的调控。

独特的进化窗口：窥探“丢失”的古老线粒体谱系

一个引人注目的发现是，研究团队在尼安德特人核基因组中检测到了属于丹尼索瓦人线粒体谱系的 NUMTs （如 chr3_142M ）。

系统发育分析显示，这些 NUMTs 不仅源自丹尼索瓦人，而且记录了尼安德特人与丹尼索瓦人发生线粒体更替（ Mitochondrial turnover ）之前的古老遗传信息。这表明， NUMTs 就像保存在核基因组中的 “ 胶囊 ” ，为我们提供了一个独特的窗口，得以窥探那些在漫长演化中已经灭绝或被替换的古线粒体谱系。

该研究首次系统性地揭示了古人类NUMTs向现代人基因组的渗入事件，并证明了这些外源DNA片段并非所谓的“垃圾DNA”，而是通过调节基因表达和染色质结构，为现代人类提供了潜在的适应性优势（如免疫调节）。这项工作不仅丰富了我们对古人类渗入遗产的理解，也为解析非编码区结构变异（ Structural Variation ）的功能提供了新的视角，展示了核基因组与线粒体基因组之间复杂的共同进化历史。