近日，沈阳药科大学/中国医科大学附属盛京医院研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Tumor immune microenvironment facilitates resistance to KRAS G12C inhibitor sotorasib by altered PD-L1 expression”，本研究发现，KRAS G12C 肿瘤中 PD-L1 的上调驱动了免疫抑制性肿瘤微环境，并通过 JAK2/STAT3/IL-6 通路促进了以细胞毒性 CD8+T 细胞浸润减少和髓源性抑制细胞显著扩增为特征的获得性耐药。这些机制促进了肿瘤免疫逃逸和对细胞凋亡的保护，从而形成了维持对索托拉西布获得性耐药的微环境。关键的是，序贯使用 PD-L1 抑制剂（PD-L1i）有效地重新编程了免疫抑制性微环境，恢复了抗肿瘤免疫，并使耐药肿瘤重新对索托拉西布治疗敏感。
KRAS突变与肺癌：从难治到突破及耐药挑战
01
KRAS是许多癌症中最常见的致癌驱动因子之一，其突变率在包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种癌症中最高。在非小细胞肺癌中，约 25%的患者检测到 KRAS 突变，使其成为最常见的突变类型。其中，KRAS G12C 突变是最常见的密码子变异，约占所有 KRAS 突变的 40%。KRAS 是一种 GTP 酶，作为分子开关，从活性（GTP 结合）状态转换为非活性（GDP 结合）状态。当发生突变时，KRAS 会处于持续的 GTP 结合活性状态，过度激活下游信号通路，并增强细胞恶性表型。在过去几十年中，KRAS 致癌蛋白已从被认为不可成药转变为成功获批 KRAS G12C 选择性抑制剂。然而，已获批的 KRAS G12C 抑制剂索托拉西布（AMG-510）在 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌患者中仅显示出 6.8 个月的中位无进展生存期和约 37.1%的客观缓解率。药物耐药性的迅速出现凸显了将这些抑制剂与其他适当治疗手段相结合以改善临床效果的紧迫性和吸引力。
联合疗法通过促炎性肿瘤微环境重塑激发 AMG-510 的疗效以逆转耐药性
02
体外研究证明了联合疗法的有效性，这促使研究人员进一步探究 AMG-510 与 CQ-85 联合使用是否能协同逆转肿瘤耐药性并重塑体内肿瘤微环境。首先，研究人员将 3LL ΔNRAS/Re 细胞用 PD-L1 敲低（shPD-L1）或对照慢病毒（shNC）转染，然后皮下植入 C57BL/6 小鼠体内，以评估治疗效果。研究人员发现，与对照组（shNC）相比，单药治疗包括 AMG-510（肿瘤抑制率 TIR=12.1%）、shPD-L1（TIR=20.8%）或 CQ-85（TIR=33.0%）仅轻微减缓肿瘤生长，而联合阻断（TIR=76.9% 和 TIR=83.9%）则表现出协同效应。在实验终点，与对照组或单药治疗相比，CQ-85 与 AMG-510 联合使用显著增加了肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞数量以及 T 细胞的活化（CD8+CD69+），表明联合治疗能够选择性地激活肿瘤内的 CD8+ T 细胞。此外，CD8+ T 细胞的功能得到增强，同时髓源性抑制细胞（MDSCs）的数量减少，最终实现了抗肿瘤效果并逆转了耐药性。为了探究联合治疗策略能否逆转耐药性或仅仅预防其发展，研究人员建立了一个复发模型，在该模型中，小鼠最初接受 AMG-510 治疗，直至肿瘤复发。这些结果共同表明，联合治疗特异性地刺激肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞并抑制免疫抑制细胞，从而促进促炎性肿瘤微环境（TIME）并逆转治疗耐药性。这些结果提供了机制上的见解，为临床应用 PD-L1 抑制剂作为 AMG-510 耐药患者的理想策略提供了理论依据。
CQ-85 在体内逆转了对 AMG-510 的获得性耐药性
结论
03
总的来说，本观察结果表明，长期治疗与其微环境之间的复杂相互作用导致了免疫抑制微环境的形成，从而促进了耐药性的产生。这种免疫抑制微环境源于耐药肿瘤中 PD-L1 表达水平的上调。这些结果表明，通过增强肿瘤免疫微环境来抑制 PD-L1 是克服对 AMG-510 获得性耐药的一种有前景的治疗策略，这值得进一步的临床研究。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/2/e012886-16
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