假如免疫系统是一支精锐的卫戍部队，多发性硬化症（MS）就像一场可怕的 “内部叛乱”——这支军队错误攻击包裹大脑和脊髓神经纤维的髓鞘，导致神经信号传导受阻，患者可能出现视力模糊、肢体无力、平衡障碍等一系列进行性神经损伤。这场 “内战” 为何爆发？科学家追查多年后，一个几乎人人都感染过的常见病毒浮出水面：EB 病毒（EBV），也就是俗称的 “亲吻病毒” 或传染性单核细胞增多症的元凶。
流行病学数据显示：高达 95% 的成年人都携带 EBV，而几乎所有 MS 患者体内都有 EBV 感染证据。然而，虽然这种关联强烈，却始终缺乏直接的细胞分子层面证据——病毒究竟如何操纵免疫系统，触发针对自身神经的 “误伤”，一直是未解之谜。
近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Antigen specificity of clonally enriched CD8+ T cells in multiple sclerosis”的研究报告中，来自加州大学旧金山分校等机构的科学家们深入“案发现场”——患者的脑脊液和血液，锁定了一群关键的“肇事细胞”，从而为EBV参与MS的免疫病理过程提供了更为直接的证据。
血液和脑脊液中的T细胞单细胞测序分析
过去，多数 MS 研究聚焦于 CD4+ T 细胞——这类免疫 “指挥官” 负责协调反应却不直接杀伤，但 MS 病灶中真正大量克隆扩增、占据主导的其实是 CD8+ T 细胞。这些免疫系统的 “杀手” 专职清除受损或受感染细胞，却因动物模型研究难度大而长期被低估。为揭开真相，研究团队对 18 名参与者（13 名未接受过免疫调节或抑制治疗的 MS/临床孤立综合征患者、2 名其他神经炎症疾病患者、3 名健康对照）的血液和脑脊液，进行了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）与 T 细胞受体测序（scTCR-seq）联合分析。
结果发现了惊人差异：健康对照者中，特定 CD8+ T 细胞在血液和脑脊液中数量大致相当；但 MS 患者的脑脊液中，部分 CD8+ T 细胞数量比血液中高出 2~100 倍，其中 23 个高度扩增且活化的 CD8+ T 细胞克隆亚群在脑脊液中富集，占所有高扩增富集克隆的 70% 以上。这些 “杀手细胞” 如同接到明确 “通缉令”，在中枢神经系统大规模集结，且高表达与迁移（CXCR3、ITGA4）、活化（CD2、FYN）和细胞毒性（GZMA、GZMK）相关的基因，与 MS 病灶中 T 细胞的基因特征高度相似，暗示它们正是浸润中枢神经系统的关键效应细胞。更令人瞩目的是，一名 MS 患者的 11 个高富集 CD8+ T 细胞克隆，竟占据其脑脊液 T 细胞总量的近 20%，凸显了这些克隆的异常优势。
这些被动员的 “杀手” 究竟在追杀谁？研究团队通过无偏倚（pMHC 酵母展示库）与靶向抗原发现相结合的方法，终于找到答案：23 个高扩增克隆中，2 个 CD8+ T 细胞克隆对 EBV 抗原具有明确的功能性反应——一个识别 EBV 的 EBNA3A193-201 表位（受 HLA-B08:01 限制），另一个识别 BZLF154-64 表位（受 HLA-B35:01 限制）。通过 CRISPR/Cas9 介导的 TCR 敲入技术验证，这两个克隆在接触对应 EBV 肽时，能显著产生细胞因子，证实它们是 EBV 特异性 T 细胞。此外，无偏倚筛选还发现了多个新的模拟表位（mimotopes），但仅一个模拟表位能引发功能性反应，且所有 EBV 特异性克隆均未显示出对人体自身神经相关肽的交叉反应，这表明 “分子模仿” 机制仍需进一步证实，而 EBV 在中枢神经系统的潜伏或再激活，可能是驱动这些 T 细胞异常富集的直接原因。
值得关注的是，其中一个 EBV 特异性 TCR 克隆，此前在阿尔茨海默病患者脑脊液中也被发现高度扩增，暗示 EBV 可能与多种中枢神经系统疾病的病理过程相关。结合此前 “EBV 感染是 MS 发生的前提条件” 的研究证据，这项工作将 EBV 与 MS 的关联从流行病学观察，推进到了细胞与分子层面的直接验证，同时明确了 CD8+ T 细胞作为 MS 免疫病理核心效应器的地位。
这项研究如同一次精准的 “现场取证”：不仅证实了 EBV 这个 “嫌疑人” 的在场，更锁定了被其激活、正在 “作案” 的特定 CD8+ T 细胞克隆，揭示了它们的攻击目标。这一发现为 MS 治疗提供了全新方向——靶向 EBV 或这些异常 CD8+ T 细胞克隆，可能从源头阻断免疫攻击。目前，已有研究者开始测试靶向 EBV 的疗法，而未来开发针对这些 T 细胞受体或抗原表位的精准免疫干预手段，有望为患者带来新的希望。对抗多发性硬化症的漫长战役，正迎来一个从根源上理解病因、精准瓦解 “敌情” 的关键转折点。
参考文献：
Hayashi, F., Mittl, K., Dandekar, R. et al. Antigen specificity of clonally enriched CD8+ T cells in multiple sclerosis. Nat Immunol (2026). doi：10.1038/s41590-025-02412-3
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