在大脑中，神经元和胶质细胞每天都要处理大量“垃圾”，这些废弃或受损的分子如果不能被及时清除，就会干扰细胞功能、引发疾病。承担这一清道夫角色的，是被称为溶酶体的细胞器。溶酶体功能受损与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病以及溶酶体贮积症密切相关。然而，长期悬而未决的问题是：在不同类型的脑细胞中，溶酶体究竟由哪些蛋白组成，这些蛋白各自的功能是什么，又是在哪些细胞中率先出现异常？
近日，斯坦福大学Monther Abu-Remaileh教授领衔的研究团队在《细胞》（
Cell）期刊发表研究，系统绘制了小鼠脑内溶酶体蛋白的细胞分辨率图谱。利用蛋白质组学方法，研究团队构建了一个覆盖神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞这4种脑细胞类型的溶酶体蛋白图谱，为回答上述问题提供了数据基础，也为理解神经退行性疾病提供了全新视角。
这项工作建立在团队此前开发的一系列技术之上。2017年，研究团队提出了一种名为LysoIP的方法，它通过给溶酶体打上特异性标签，将其从复杂的细胞环境中分离出来，并保留其内部成分。随后，他们又在小鼠体内拓展这一技术，在溶酶体中实现了标签的自动表达。这项LysoTag技术的成功应用，曾帮助研究人员阐明溶酶体蛋白CLN3在脂质降解中的作用，并解释其缺失如何导致贝敦氏病（一种溶酶体贮积症）。在此基础上，团队进一步提出，如果能够比较不同脑细胞中溶酶体的成分差异，或许能更好地理解不同神经疾病的细胞起源。
在最新研究中，研究人员将LysoTag技术与细胞类型特异性的靶向策略相结合，分别从上述的4类脑细胞中提取溶酶体蛋白，并开发分析方法，评估哪些蛋白真正富集于溶酶体。最终，他们构建了一份包含790种溶酶体相关蛋白的图谱，并标注了这些蛋白在不同脑细胞类型中的分布特征。结果显示，溶酶体并非在所有脑细胞中都千篇一律，其蛋白组成具有明显的细胞类型差异。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
借助这张图谱，研究人员进一步探索了溶酶体蛋白与神经疾病之间的联系。他们发现，有67种溶酶体相关蛋白对应的基因已被报道与阿尔茨海默病相关痴呆、帕金森病或溶酶体贮积症有关。其中，一些蛋白在特定细胞类型中更为富集。例如，与额颞叶痴呆相关的蛋白GRN在小胶质细胞中丰度更高，而小胶质细胞已被认为与神经退行性过程密切相关。这类信息为研究溶酶体功能异常如何在不同细胞中推动疾病进程提供了新的切入点。
图谱还帮助研究人员发现了此前从未认识到的联系。SLC45A1是一种已知参与糖类跨膜转运的蛋白，其突变会导致伴随神经精神症状的智力障碍，但过去并未被认为与溶酶体有关。通过分析溶酶体蛋白图谱，研究人员注意到SLC45A1与溶酶体高度相关。在培养细胞中的进一步实验显示，SLC45A1缺失会破坏溶酶体的降解能力，使细胞更难清除内部废物。这一结果表明，SLC45A1相关疾病可被视为一种溶酶体功能障碍相关的疾病类型。
研究团队认为，这一发现只是图谱价值的一个起点。随着更多研究者通过公开的数据平台使用这份溶酶体蛋白图谱，未来有望系统梳理更多溶酶体蛋白的功能，并明确它们在不同脑细胞中的作用方式。这样的基础认知，将有助于更精确地理解神经退行性疾病的发生机制，并为后续探索干预溶酶体功能异常的治疗策略提供方向。
参考资料：
[1] Ali Ghoochani et al., Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.012
[2] A new atlas could help guide researchers studying neurological disease. Retrieved on Jan. 27th from https://www.eurekalert.org/news-releases/1114096
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