Genome Biol丨解码中性粒细胞分化“起始时刻”：多组学揭示染色质拓扑结构与CEBPA的时序协同机制

中性粒细胞作为先天免疫系统的主要效应细胞，其生成和分化是一个受到精密调控的生物学过程。这一过程涉及染色质可及性、转录因子结合、三维基因组结构以及转录程序的动态协调。然而，关于中性粒细胞 定向分化 初始阶段的分子事件，特别是主转录因子在分化最早期的功能角色及染色质拓扑结构的重塑机制，目前仍有待深入解析。

近日， 在 一篇发表于Genome Biology的 题为

An integrated multi-omics and network analysis of neutrophil differentiation from initial

to late

stages

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1. 分化初始阶段的基因组拓扑重塑

研究团队利用OCEAN-C技术，捕捉了HL-60细胞在ATRA处理后不同时 间点（0小时、4小时、2天和4天）的染色质相互作用全景。令人惊讶的是，仅仅在诱导分化4小时后，染色质相互作用就发生了显著变化：短程相互作用显著增加，而长程相互作用相应减少。进一步的A/B区室（Compartment）分析显示，在4小时样本中，代表活跃染色质的A-A相互作用增加，而抑制性的B-B相互作用减少。此外，拓扑关联域（TAD）的数量在此时期略有增加，且TAD内部及相邻TAD之间的相互作用密度显著提升。这些结果表明，基因组拓扑结构的剧烈重塑是中性粒细胞分化启动的最早期事件之一。

2.染色质可及性变化“抢跑”于转录启动

为了探究结构变化与功能输出的关系，研究人员联合分析了ATAC-seq和RNA-seq数据。结果显示，在分化诱导4小时，尽管染色质可及性已经发生了显著改变，但相应的转录组变化尚未完全显现。这种“染色质可及性先于转录变化”的现象提示，早期的染色质结构重组为后续的基因表达程序奠定了基础（Priming）。分析发现，那些在4小时表现出特异性可及性的位点，与分化后期基因的上调密切相关。

3. CEBPA介导的三维基因组动态与调控网络

转录因子在细胞命运决定中扮演核心角色。通过对差异表达基因的分析，研究发现CEBPA、JUNB、EGR1和ID1等转录因子的表达在分化早期（4小时）显著增加。其中，CEBPA作为关键的主调节因子，其表达量在4小时达到峰值，随后逐渐下降，呈现出明显的时序特征。为了精准解析CEBPA在三维基因组层面的作用，研究团队采用了 HiCut 技术。数据显示，CEBPA的结合位点在分化过程中呈现动态变化，且CEBPA 相关 的染色质相互作用在4小时 开始 增强，在第4天进一步巩固。值得注意的是，染色质相互作用和可及性的变化在时序上先于CEBPA的广泛结合及相关RNA的表达爆发，这表明染色质环境的预先开放可能促进了CEBPA的结合，进而通过正反馈机制驱动分化。

综上所述，该研究通过高分辨率的多组学时间序列分析，揭示了中性粒细胞分化过程中染色质构象与基因调控的精细时序关系。研究证实，在 定向分化 的极早期（4小时），染色质可及性和三维结构的重塑已经启动，并为后续的转录程序做好了铺垫。 特别是主转录因子CEBPA，在这一过程中通过与染色质结构的协同演变，形成了一个拓扑诱导的正反馈回路，从而确立了中性粒细胞的分化命运。这一发现为理解血液系统发育及白血病等相关疾病的发生机制提供了全新的表观遗传学视角。

该研究由北京大学与美国多家研究机构合作完成。 李 炜 （美国马里兰大学医学院/ 国家儿童医院 ）、 师明磊 （北京大学肿瘤医院）和 陈清 （北京大学/乔治华盛顿大学/国家儿童医院） 为通讯作者。 陈清 、 杨天畅 和 侯英萍 为共同第一作者。 北京大学李程研究员在本研究中 给予了 重要学术支持与建设性建议。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-025-03902-1

制版人：十一

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