Nat Commun | 曹征宇团队揭示疼痛感知关键靶点Nav1.7低电压依赖性新机制|低电压|依赖性|免疫性疾病|曹征宇|细胞|选择性

电压门控钠通道Nav1.7在痛觉信号的传递中具有核心作用，主要分布在外周感觉神经元中，负责放大低阈值电流，进而触发动作电位。由于Nav1.7在疼痛感知中的特殊功能和重要性，它长期以来被认为是开发非成瘾性镇痛药的理想靶点。然而，各类钠通道亚型的结构极为相似，这使得研发具有高度选择性的抑制剂成为一项巨大的挑战。以往的研究中，尽管出现了多个Nav1.7抑制剂，但由于疗效缺乏或副作用不可接受，最终都未能进入临床应用。

2026年2月10日，中国药科大学的曹征宇教授与美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的朱曦教授领导的研究团队，在Nature Communications期刊上发表了一项名为

Molecular determinant of low-voltage dependence of human Nav1.7 inactivation revealed by efficacy-based Nav1.7 selective inhibitor

的重要研究成果。研究团队揭示了Nav1.7通道低电压依赖性失活的分子机制，并发现了一种全新的、基于抑制效能而非亲和力的Nav1.7选择性抑制剂UvarigranolD

研究人员通过高通量筛选天然化合物库，发现了来自植物Uvaria grandiflora的多氧取代环己烯类化合物，并确定其中的Uvarigranol D (UGD) 在表达人Nav1.7通道的细胞中，能显著抑制电压门控钠离子通道激动剂Antillatoxin(ATX)引起的膜去极化。进一步的实验表明，UGD对Nav1.7的抑制作用接近完全，但对其他钠通道亚型（如Nav1.1、1.2等）的抑制效果相对较弱。通过构建Nav1.7和Nav1.2的嵌合通道，研究发现UGD的高效抑制与Nav1.7中特有的苏氨酸残基（Thr1398）密切相关，该位置的突变显著降低了UGD的抑制效能。

电生理分析与分子模拟揭示，Thr1398通过改变通道的门控动力学，使Nav1.7具有更快的激活和失活过程，同时其较小的侧链结构也使通道选择性滤器的孔径更宽，降低了能垒，促进了低电压依赖性，并鉴定出Gln360、Ile394、Lys1395、Phe1737和Tyr1744氨基酸共同构成了UGD在Nav1.7上的结合口袋。由于Thr1398使Nav1.7在生理静息电位下有更大比例的通道处于失活状态，因此UGD能更有效地作用于Nav1.7。功能性实验验证了UGD对Nav1.7的高效抑制作用，且其选择性抑制效果在背根神经节神经元与人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中得到了明显体现，显示出UGD作为Nav1.7选择性抑制剂的巨大潜力。

本研究揭示了UGD通过Thr1398位点对Nav1.7的高效选择性抑制机制，为设计具有更高选择性的镇痛药物提供了新的思路。通过深入理解Nav1.7通道的分子机制，可以为痛症治疗领域带来更精准、安全的药物，尤其在避免成瘾性问题的同时，更加高效地控制疼痛，具有重要的临床转化潜力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69184-8

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