小细胞肺癌，新型抗肿瘤药物的突破性进展|单抗|抗肿瘤药物|普利|欧洲肿瘤内科学会|治疗|特异性|肺癌

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、异质性高，极易发生远处转移的高度恶性神经内分泌肿瘤，占全部肺癌的10%~15%，总体5年生存率为12%~30%。近年来，免疫检查点抑制剂的应用显著改善了SCLC患者的生存状态，随着对SCLC生物学特征认识的深入以及双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等新型抗肿瘤药物的研发，SCLC的治疗格局已经发生巨大的变革，SCLC正在迎来创新药物研发的热潮。

截屏来源：中华转移性肿瘤杂志

一、新型化疗药物：为 SCLC 带来全新治疗选择

1. 芦比替定成为二线治疗新选择

芦比替定为合成的海鞘素衍生物，是一种新型烷化剂，通过抑制 RNA 聚合酶 Ⅱ 的转录和正向调节肿瘤微环境来诱导肿瘤细胞凋亡。在一项 Ⅱ 期篮子研究 SCLC 队列中，一线化疗后发生疾病进展的 SCLC 患者接受芦比替定单药治疗，客观缓解率（ORR ）为 35.2% ，中位无进展生存（PFS ）时间为 3.5 个月，中位总生存（OS ）时间为 9.3 个月。基于此项研究结果，2020 年 6 月，美国食品药品监督管理局加速批准芦比替定用于治疗经含铂双药化疗后发生疾病进展的 SCLC 患者，成为 20 余年来首个获批 SCLC 二线治疗的抗肿瘤药物。然而，随后开展的ATLANTIS Ⅲ 期临床研究结果显示，与标准化疗方案相比，芦比替定联合阿霉素并未改善复发性 SCLC 患者的 OS。因此，芦比替定在 SCLC 的疗效仍需要确证性的 Ⅲ 期研究进一步验证。

2. 芦比替定开启维持治疗新篇章芦

比替定可以通过减少巨噬细胞数量、抑制肿瘤新生血管形成等方式，正向调节肿瘤免疫微环境。一项 Ⅰ期研究结果显示阿替利珠单抗联合芦比替定二线治疗 SCLC 的 ORR 为 57.69% ，中位 PFS 时间为 4.93 个月；提示该联合方案具有较好的抗肿瘤活性，而且患者耐受性良好，并确定芦比替定（ 3.2 mg/m² ）联合阿替利珠单抗作为后续研究的推荐剂量。是一项随机对照 Ⅲ 期研究，在一线给予阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗 4 个周期后，对疾病无进展的患者在维持阶段随机分配至阿替利珠单抗联合芦比替定组或阿替利珠单抗单药组；结果显示两组的中位 PFS 时间分别为 5.4 个月和 2.1 个月，芦比替丁联合治疗组使疾病进展或死亡风险下降了 46% （ HR =0.54 ， P <0.000 1 ）；两组的中位 OS 时间分别为 13.2 个月和 10.6 个月，联合治疗组使死亡风险下降 27% （ HR =0.73 ， P =0.0174 ）。 IMforte 研究应用阿替利珠单抗联合芦比替定维持治疗取得 PFS 和 OS 双阳性结果，实现了在 IMpower133 研究基础上进一步延长患者生存的目的，在 SCLC 维持治疗领域具有开创性的意义，建立了一线维持治疗新的标准。

二、双特异性抗体：开启 SCLC 治疗新篇章

1. 靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器

Notch 信号通路与 SCLC 的发病密切相关， DLL3 作为 Notch 通路的抑制性配体，在 85%~96% 的 SCLC 细胞表面异常表达； DLL3 过表达抑制 Notch 通路活性，促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及化疗耐药，并与预后不良有关。塔拉妥单抗是一种靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器，可同时结合 SCLC 细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3 ，将 T 细胞募集到肿瘤细胞附近并激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞。在 DeLLphi‑301 （Ⅱ期）研究中，塔拉妥单抗单药 10 mg 组治疗经治 SCLC 患者的 ORR 为 40% ，中位 OS 时间为 14.3 个月。 2024 年 5月，FDA加速批准塔拉妥单抗治疗在铂类化疗期间或之后进展的 SCLC 患者。在确证性的随机对照研究中，塔拉妥单抗组和标准化疗组二线治疗 SCLC 的中位 OS 时间分别为 13.6 个月和 8.3 个月（HR =0.60 ， 95%CI 为 0.47~0.77 ），与标准化疗相比，塔拉妥单抗降低 40% 的死亡风险；而且接受塔拉妥单抗治疗 18 周后，患者的呼吸困难和咳嗽症状获得显著改善；该研究为 SCLC 治疗的又一里程碑，开启了 SCLC 二线治疗的新模式在安全性方面，塔拉妥单抗组细胞因子释放综合征（ CRS ）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ ICANS ）事件需要关注，但严重程度多为 1~2 级，通常不需要特殊干预。评估一线化疗联合免疫治疗后塔拉妥单抗联合程序性死亡受体配体 1 （ PD‑L1 ）抑制剂作为维持治疗的疗效和安全性，结果显示中位 PFS 时间为 5.6 个月，由于随访时间不足，中位 OS 尚未达到；在安全性方面，联合维持治疗未发生剂量限制性毒性事件，最常见的任意级别治疗期间出现的不良事件包括 CRS 、味觉障碍和疲劳；塔拉妥单抗联合免疫治疗显示了较好的初步疗效和安全性，为正在进行的塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗作为维持治疗的 Ⅲ 期研究（ DeLLphi‑305 ）提供了支持，该研究也可能成为维持治疗的下一个重要突破。在局限期 SCLC 领域，对于同步放化疗后无进展的患者给予塔拉妥单抗作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06117774 ）正在开展。

Obrixtamig （BI 764532）是一款靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器。 Ⅰ期研究结果显示 Obrixtamig 在经治 SCLC 和其他神经内分泌癌人群中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在 DLL3 表达阳性的 SCLC 中，当剂量水平 ≥90 μg/kg 时 ORR 为 26% ，疾病控制率（ DCR ）为 51% ，为后续研究提供了有力支持。 DAREON‑9 研究是一项Ⅰb 期研究，纳入既往接受 ≥1 线基于铂类治疗［包括抗 PD‑1 、PD‑L1 药物后出现疾病进展或复发的广泛期 SCLC 患者，评估 Obrixtamig 联合拓扑替康对复发或难治性 SCLC 患者的疗效，在基线后肿瘤评估 ≥2 次的患者中 ORR 为 69% ；在安全性方面，剂量爬坡阶段未达到最大耐受剂量， CRS 发生率为 48% ，均为 1~2 级；治疗相关神经不良反应（包括 ICANS ）发生率为 8% ，均为 1 级； Obrixtamig 联合拓扑替康治疗的初步疗效数据令人鼓舞，且安全性可耐受。目前 Obrixtamig 联合免疫和化疗一线治疗广泛期 SCLC 的Ⅰ期 DAREON™‑8 研究（ NCT06077500 ）正在开展。

2. 靶向 PD‑1 、 PD‑L1 和 VEGF 的双特异性抗体

BNT327/PM8002 是一款靶向 PD‑L1 和 VEGF 的双特异性抗体，一项单臂 Ⅱ 期研究显示 BNT327 联合紫杉醇二线治疗 SCLC 患者的 ORR 为 61.1% ，中位 PFS 时间为 5.5 个月，疗效令人鼓舞且安全性可耐受。目前 BNT327 联合紫杉醇对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06616532 ）正在开展。BNT327 联合化疗在一线也进行了探索。在一项单臂 Ⅱ 期研究中， BNT327 联合依托泊苷和铂类一线治疗广泛期 SCLC 的中位 PFS 时间为 6.9 个月，中位缓解持续时间为 5.5 个月， 12 个月的 OS 率为 72.7% ；在安全性方面，免疫治疗相关不良事件的发生率为 42% ，其中 ≥3 级的发生率为 10%。 BNT327 联合铂类化疗作为广泛期 SCLC 的一线治疗方案显示出令人鼓舞的初步疗效以及可接受的耐受性。一项 BNT327 联合化疗对比阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06712355 ）正在进行。

依沃西单抗是一种同时靶向 PD‑1 和 VEGF 的双特异性抗体，一项 Ⅰb 期研究结果显示依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂方案一线治疗广泛期 SCLC 的 ORR 为 80% ，显示了良好的初步抗肿瘤疗效。在局限期 SCLC 领域，目前针对同步放化疗后疾病无进展的患者，依沃西单抗作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06526624 ）正在开展。

三、抗体偶联药物：小细胞肺癌的下一个突破口？

1. 靶向 B7H3 的 ADC

B7H3 是 B7 家族的一种跨膜蛋白，约 65% 的 SCLC 患者存在 B7‑H3 过表达，是 SCLC 极具潜力的治疗靶点。 Ifinatamab Deruxtecan （I‑DXd ）是一款靶向B7‑H3的ADC 。IDeate‑PT01 （Ⅰ、Ⅱ期）研究中， 21 例经治广泛期 SCLC 患者使用 I‑DXd （ ≥6.4 mg/kg ）治疗的 ORR 为 52.4% ，缓解持续时间为 5.9 个月，显示出良好的抗肿瘤疗效。是一项随机、开放性的 Ⅱ 期研究，旨在评估 I‑DXd 在广泛期 SCLC 患者中的安全性和有效性，在剂量优化部分，患者按 1∶1 比例随机接受 8 mg/kg 或 12 mg/kg 的 I‑DXd 治疗， 12 mg/kg 组和 8 mg/kg 组确认的 ORR 分别为 52.4% 和 26.1% ，中位 PFS 时间分别为 5.5 个月和 4.2 个月，中位 OS 时间分别为 11.8 个月和 9.4 个月。研究结果显示两种剂量的 I‑DXd 对经治的 SCLC 患者均显示出良好的疗效，其中 12 mg/kg 组的疗效更优，并确定在后续的Ⅲ 期研究中采用 12 mg/kg 作为推荐剂量。目前 I‑DXd 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的Ⅲ 期 IDeate‑Lung02 研究（ NCT06203210 ）正在开展。在一线治疗领域， I‑DXd 联合阿替利珠单抗联合或不联合卡铂一线治疗广泛期 SCLC 的 Ⅰ、Ⅱ 期 IDeate‑Lung03 研究（ NCT06362252 ）正在开展。

HS‑20093 在 ARTEMIS‑001 （Ⅰ期）研究中， 56 例广泛期 SCLC 患者接受剂量分别为 8.0 mg/kg （ n =31 ）或 10.0 mg/kg （ n =25 ）的 HS‑20093 治疗，既往治疗的中位线数为二线，两组的 ORR 分别为 58.1% 和 57.1%。目前 HS‑20093 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期 ARTEMIS‑008 研究（ NCT06498479 ）正在开展。 YL201 在Ⅰ期研究结果显示 YL201 在经治 SCLC 患者中 ORR 为 63.9% ，中位 PFS 时间为 6.3 个月。目前 YL201 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06612151 ）正在开展。 MHB088C 在Ⅰ、Ⅱ 期研究中91 例复发的广泛期SCLC 患者接受 MHB088C 治疗，1.6 、2.0 、2.4 mg/kg 队列的ORR 分别为42.9% 、57.6% 、46.7% ，中位 PFS 时间分别为 5.5 、5.9 、5.5 个月， MHB088C 在复发广泛期 SCLC 中显示出令人鼓舞的疗效。目前 MHB088C 对比标准化疗治疗复发 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06954246 ）也正在开展。

2. 靶向 DLL3 的 ADC

早期靶向DLL3的 ADC在SCLC 的探索并不尽如人意， Rova‑T 在二线治疗和维持治疗的两项Ⅲ期研究均没有获得阳性结果，这可能与早期 ADC 的毒性反应较大有关。随着 ADC 研发技术的发展，新型靶向 DLL3 的 ADC 在复发 SCLC 展现了良好应用前景。一项Ⅰ期研究纳入既往至少接受过一线铂类化疗的广泛期 SCLC 患者，给予 ZL‑1310 单药二线治疗时未确认的 ORR 为 67% ， DCR 为 97% ；三线及以上治疗时 ORR 为 49% ， DCR 为 93% 。此外， ZL‑1310 在脑转移患者中的 ORR 达 68% ，显示了良好的颅内抗肿瘤活性；在安全性方面，在所有剂量组中 ≥3 级治疗相关不良事件发生率仅为 29% ， DLL3‑ADC 同样显示了非常良好的耐受性。

3. 靶向 SEZ6 的 ADC

SEZ6 是一种跨膜蛋白，主要在SCLC和高级别神经内分泌瘤中表达， >80% 的 SCLC 表达SEZ6 。 ABBV‑011和ABBV‑706是靶向SEZ6的ADC 。 ABBV‑011进行了Ⅰ期研究后已终止进一步的研究；ABBV‑706 是第2代的 SEZ6‑ADC ，在首次人体研究中纳入了 23 例经治的 SCLC 患者， ORR 达 60.9% 。在安全性方面，血液学不良反应是剂量限制性毒性事件， ABBV‑706 相关的严重不良事件发生率为 6% ，无相关死亡。初步的结果非常令人鼓舞， SEZ6‑ADC 值得在 SCLC 中进行进一步的探索。

4. 靶向 TROP2 的 ADC

靶向TROP2 的 ADC 在 NSCLC 已经获得较好的疗效，在 SCLC 也进行了探索。一项Ⅱ期研究显示戈沙妥珠单抗单药治疗复发 SCLC 患者的 ORR 为 41.9%，中位 OS 时间为 13.6 个月， ≥3 级不良事件发生率为 74.4%。目前戈沙妥珠单抗对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06801834 ）正在开展。 SHR‑A1921（I期研究）治疗复发 SCLC 的 ORR 为 33.3% ， 3~4 级不良事件发生率为 35.3%，同样显示了具有前景的初步抗肿瘤疗效和较好的耐受性。

5. 靶向EGFR 和HER3 的双抗 ADC

EGFR 和 HER3 通路与SCLC 侵袭性生物学行为密切相关。 iza‑bren 是靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性 ADC 。一项 Ⅰ期研究纳入了 58 例复发 SCLC 患者，在总体人群中接受 iza‑bren 治疗的 ORR 为 44.8% ，中位 PFS 、 OS 时间分别为 4.0 、 12.0 个月； 20 例一线接受免疫治疗患者的 ORR 达 75.0% ，中位 PFS 、 OS 时间分别为 6.9 、 15.1 个月， ≥3 级治疗相关不良事件发生率为 74.1%。目前 iza‑bren 二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06500026 ）正在进行中。

四、其他新型抗肿瘤药物的研究进展

1. 三特异性 T 细胞衔接器

ZG006 是一款靶向 DLL3/DLL3/CD3 的三特异性 T 细胞衔接器， ZG006 的抗 DLL3 端与肿瘤细胞表面不同 DLL3 表位相结合；抗 CD3 端结合 T 细胞，将 T 细胞拉近肿瘤细胞特异性杀伤肿瘤细胞。一项Ⅱ期研究评估了ZG006 单药治疗既往接受过至少二线治疗的 SCLC 患者的疗效，总体 ORR 为 66.7% ， DCR 为 92.6% ； 10 mg 剂量组和 30 mg 剂量组的 ORR 分别为 53.8% 和 78.6% ， DCR 分别为 84.6% 和 100.0% 。在安全性方面，治疗相关不良事件发生率为 87.5% ， ≥3 级者为 12.5%。该研究结果提示 ZG006 在既往接受 ≥2 线治疗的 SCLC 患者中显示出显著的疗效和可接受的安全性。

2. BTLA 抑制剂

BTLA 是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，与其配体 HVEM 结合后可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。Tifcemalimab 是一种 BTLA 抑制剂，通过结合 BTLA 阻断 HVEM‑BTLA 的相互作用，从而阻断 BTLA 介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异性 T 淋巴细胞的作用。在一项 Ⅰ 、 Ⅱ 期临床研究中， Tifcemalimab 联合特瑞普利单抗治疗复发 SCLC 患者的 ORR 为 35.0% ， DCR 为 55.0% ，中位 PFS 时间为 2.8 个月，中位 OS 时间为 12.3 个月。另一项 Ⅰb 、 Ⅱ 期研究显示 tifcemalimab 联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗广泛期 SCLC 的 ORR 达 86.0% ， DCR 为 100%。目前，对于局限期 SCLC 放化疗后无进展的患者，给予特瑞普利单抗联合或不联合 tifcemalimab 作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06095583 ）正在开展。

3. 其他新型抗肿瘤药物的研究

多种新型抗肿瘤药物仍正在研发中， AMG 119 靶向 DLL‑3 的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR‑T ）免疫疗法治疗复发 SCLC 的 Ⅰ 期研究正在开展；此外， Aurora 激酶抑制剂、 WEE1 抑制剂、 BCL‑2 抑制剂、胰岛素样生长因子 ‑R1 抑制剂、 EZH2 抑制剂以及表观遗传学药物在 SCLC 进行了初步探索，目前仍处于早期临床试验阶段，未来还有待进一步的深入探索。

五、新型抗肿瘤药物应用面临的挑战

1. 耐药机制的探索

新型抗肿瘤药物耐药是临床面临的主要问题，目前针对耐药机制的探索仍在研究中。 ADC 的作用机制包括多个步骤，任一过程发生异常都会导致耐药，可能的耐药机制包括抗原或靶点异常引起的耐药、受体介导的 ADC 内化作用异常、溶酶体降解异常、载药异常以及细胞信号通路异常和肿瘤微环境异常引起的耐药等。载药是 ADC 发挥抗肿瘤作用的主要因素， ADC 耐药机制与载药密切有关， ADC 的载药耐药性可能是由靶标酶表达的变化驱动的。此外， ABC 转运蛋白可将载药从细胞内泵出，导致药物浓度降低从而产生耐药。 DLL3 靶点表达异质性与动态变化可能影响靶向 DLL3 疗法的疗效， DLL3 在 SCLC 肿瘤内表达不均、不同分子亚型表达差异均可能导致 DLL3 疗法在不同分子亚型疗效存在差异。而化疗或靶向治疗可能通过表观遗传机制抑制 DLL3 表达，降低靶点可用性。未来，针对 ADC 以及双抗类药物的耐药机制仍需要进一步探索。

2. 生物标志物的探索

新型抗肿瘤药物生物标记物的探索也面临诸多挑战，目前 ADC 和双抗类药物尚无理想的预测生物标志物。 DLL3 和 B7H3 等靶点蛋白表达水平的预测价值在不同研究中结果并不一致，单一的蛋白表达不是可靠的生物标志物。研究显示，非小细胞肺癌通过定量连续评分计算的 TROP2 标准化膜比例，可以预测 Dato‑DXd 的疗效。这似乎为 ADC 的生物标志物探索带来启发。未来，这种生物标志物能否指导 ADC 治疗仍需前瞻性的研究进一步验证。

六、总结

随着新型抗肿瘤药物在 SCLC 的研发和应用， SCLC 的治疗格局正在发生革命性的变化。新型化疗药物芦比替定成为二线治疗新的选择，芦比替定联合阿替利珠单抗开启了 SCLC 维持治疗新途径，双特异性 T 细胞衔接器塔拉妥单抗建立 SCLC 二线治疗新的标准， PD‑1 和 VEGF 双抗展现了良好的应用前景。 ADC 将成为 SCLC 领域的重要突破口，靶向 B7H3 、 DLL3 、 SEZ5 、 TROP2 、 EGFR 、 HER3 等 ADC 均展现了令人鼓舞的初步疗效，多项 Ⅲ 期研究正在进行中。未来，三特异性 T 细胞衔接器、新型靶点药物、 CAR‑T 免疫疗法等新型疗法有望为 SCLC 带来更多的获益，开启 SCLC 新的治疗篇章。

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