胰腺癌因其发展迅速和治疗难度极大被称为"癌症之王"。据相关研究数据统计，胰腺癌患者的5年生存率不足10%。胰腺癌难以根治的核心原因之一是肿瘤具有很强的异质性。换言之，肿瘤内部的细胞组成并非千篇一律。有些癌细胞会快速分裂、疯狂生长；另一些则处于不活跃状态，对包括化疗药物在内的外界威胁几乎完全不敏感。但同一个肿瘤内部的癌细胞，是如何做出不同的生存选择？
最近，发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项研究揭开了这个谜题的关键一环。由纽约大学朗格尼健康中心领导的研究团队发现，胰腺癌细胞能够通过“感知”周围环境中的特定结构蛋白，来调节细胞的自噬水平。当自噬被激活时，癌细胞会专注于生存而非分裂增殖，从而保护它们免受化疗药物的攻击。
自噬是细胞维持生存的一种机制。在营养匮乏时，细胞会选择将内部受损的蛋白质和细胞器回收，并提供能量。对于胰腺癌细胞来说，自噬是生存必不可少的生理过程。由于胰腺肿瘤所处区域氧气稀缺、营养匮乏，为了在这种恶劣环境中存活，癌细胞不得不持续开启自噬，依靠分解自身来避免死亡。
这对肿瘤本身也是一个棘手的问题，如果所有细胞都开启自噬，肿瘤就无法长大；如果所有细胞都关闭自噬，它们就会在化疗或营养短缺时全军覆没。癌细胞如何决定哪一部分来执行自噬，哪一部分负责扩增呢？
研究团队发现，答案藏在癌细胞周围的细胞外基质（ECM）中。ECM是填充在细胞之间的纤维蛋白网络，像脚手架一样支撑着组织结构。在胰腺癌中，由于强烈的纤维化反应，ECM异常丰富，其中一种叫做层粘连蛋白（laminin）的成分格外突出。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究人员通过三维类器官培养技术，模拟了胰腺癌在体内的生长环境。他们发现，那些紧贴ECM的癌细胞，自噬水平很低，分裂速度很快；而远离ECM、漂浮在营养匮乏区的癌细胞，则自噬水平很高。它们分裂缓慢，却对化疗药物表现出极强的耐受性。
通过对癌细胞的分析，研究者发现细胞表面的整合素α3（integrinα3）负责感知ECM中的层粘连蛋白。当癌细胞的整合素α3接收到信号后，会通过细胞内一系列分子来抑制自噬活动，专注于分裂、生长。而远离ECM的癌细胞，由于无法得到ECM的刺激，则会选择提升自噬，更能抵抗化疗药物。
研究者进一步分析了现有抑制自噬药物——羟氯喹的机制，过去已经发现羟氯喹单独使用时抗癌效果非常有限。如今，他们确认了其中的原因：只有当癌细胞处于高自噬水平时，羟氯喹才能发挥作用；而那些处于低自噬水平的细胞，对羟氯喹天然不敏感。
他们尝试在肿瘤模型中抑制了整合素α3，切断了癌细胞感知ECM的能力。结果几乎所有癌细胞的自噬水平都被迫升高。此时再给予羟氯喹，癌细胞死亡率相比单独使用提升了50%。
由于整合素α3在胰腺癌组织中高表达，而在正常组织中表达较低，这使其成为极具潜力的药物靶点。研究者指出，通过改变细胞的自噬水平，减少耐药性的后备细胞，有望成为治疗胰腺癌的新手段。
参考资料：
[1] Extracellular matrix sensing regulates intratumoral heterogenity of autophagic flux. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.202512.053
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