Science | 赵扬等构建合成细胞因子“Trikine”平衡STAT信号以增强抗肿瘤免疫

细胞因子通过诱导受体二聚化激活JAK激酶，进而磷酸化STAT转录因子，形成特定的pSTAT信号谱，驱动基因表达程序并决定细胞表型与功能。例如，IL-2主要是一种pSTAT5细胞因子，而IL-10和IL-21则属于pSTAT3细胞因子。尽管这些信号在进化过程中被优化以维持免疫稳态，但并非是肿瘤治疗中疗效与安全性的最佳模式。工程化细胞因子（如partial agonist或biased agonist）可在“量”的层面调节pSTAT信号强度，从而降低多效性，但仍无法突破天然受体耦联限制，改变被激活的STAT种类这一“质”的特征。

2025年，赵扬博士及其所在团队在

Nature

基于上述问题，2026年2月19日，斯坦福大学K. Christopher Garcia教授团队（Grayson E. Rodriguez博士与赵扬博士为共同第一作者）以优先出版形式在Science发表题为“Rewiring STAT signaling from the cell surface with Trikine immunotherapeutics”的研究论文，提出了一种新型细胞因子工程化策略，通过构建三受体激活合成细胞因子“Trikine”，在无需受体基因转导的情况下实现STAT3与STAT5的顺式共激活。每个Trikine由一个“基础”细胞因子连接一个用于招募第三受体链的结合模块组成，从而实现在单细胞上激活新的STAT组合，克服了细胞因子联合用药所带来的多效性和毒性问题。

在第一种设计中，作者构建了IL-2/21-Trikine，使以pSTAT5信号为主的IL-2获得增强的pSTAT3活性。作者使用一种此前开发的“IL-2” 超级激动剂（super IL-2, sIL-2），该分子对IL-2Rβ具有高亲和力，并将其连接至一个对γc低亲和力的显性负性IL-21Rα (IL-21Rα DN) 结合模块。IL-2/21-Trikine在激活与sIL-2同等水平STAT5的同时，其STAT3激活强度达到IL-21的约84% Emax。在第二种设计中，作者构建了IL-21/2-Trikine，将IL-21作为基础细胞因子，并连接对γc低亲和力的sIL-2 DN变体。该IL-21/2-Trikine诱导的pSTAT3 Emax与IL-21相当，同时其pSTAT5 Emax达到sIL-2的约91%。在第三种设计中，作者构建了IL-10/2-Trikine，使用人源IL-10单体突变体（mono-IL-10）作为基础细胞因子，并通过连接sIL-2 DN模块引入pSTAT5信号。与IL-21/2-Trikine类似，IL-10/2-Trikine产生高水平的pSTAT3信号，但其pSTAT5信号相对温和（约为sIL-2的62% Emax）。在体外对CD8+ T细胞表型分析表明，pSTAT3/ pSTAT5比例与细胞干性标志物的表达量呈正相关，与增殖和耗竭标志物表达呈负相关；而pSTAT5对于细胞的存活和增值至关重要。基于这些表型差异，作者进一步研究了pSTAT3/pSTAT5比例互补的IL-2/21-和IL-10/2-Trikine。

IL-2/21-Trikine（STAT5hiSTAT3lo）在保留IL-2促进T细胞增殖能力的同时，表现出pSTAT3驱动的基因表达特征，包括增强的细胞干性及以抑制终末分化。在体外多次肿瘤刺激模型及体内过继T细胞移植（ACT）模型中，IL-2/21-Trikine表现出更优的T细胞增殖与细胞毒性维持能力。值得注意的是，与sIL-2相比，IL-2/21-Trikine对NK细胞激活极低，显示出卓越的安全性。此外，在黑色素瘤患者来源的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）扩增中，其效果优于FDA批准的常规IL-2方案，展现出良好的临床转化潜力。

IL-10/2-Trikine（STAT5loSTAT3hi）表现出pSTAT5驱动的抗凋亡特性，同时由于sIL-2DN模块的高亲和力，较mono-IL-10诱导更高水平的pSTAT3驱动的细胞干性表型。在ACT模型中，IL-10/2-Trikine富集干细胞样（SCA-1+CD62L+）抗原激活的（PD-1+CD44+）的 TILs。进一步表性分析显示，这些PD-1+CD44+ TILs主要为TCF1+TIM-3-亚群，该亚群被认为是PD-1阻断疗法的关键响应群体。基于这一特征，作者在多种模型中评估了IL-10/2-Trikine与PD-1联合应用的疗效。在小鼠黑色素瘤及患者黑色素瘤类器官模型中，该组合显示出最佳协同抗肿瘤效果；尤其在高度侵袭性的小细胞肺癌（SCLC）模型中，IL-10/2-Trikine联合抗PD-1显著抑制肿瘤生长，而其他疗法几乎无效。

尽管PD-1+TCF1+ TIM-3-干细胞样T细胞前体被认为是PD-1治疗响应的重要细胞亚群，但大多数研究基于抗原特异性的ACT模型。在常规PD-1阻断治疗中，抗原特异性T细胞数量极低，因此这一机制可能存在局限性。通过单细胞RNA测序和表型分析，作者发现IL-10/2-Trikine在肿瘤中富集Ki67+增殖性T细胞群体，而PD-1治疗则驱动这些T细胞分化为两类主要亚群：PD-1+ICOS+（CD44+）CD4+T细胞和 Granzyme B+CD8+T细胞。作者通过细胞亚群删除实验证明这两类CD4+和CD8+亚群均对治疗疗效至关重要。体外杀伤实验表明PD-1+ICOS+CD4+T细胞不仅能分泌多种辅助性细胞因子，还具有极强的肿瘤杀伤能力。除联合应用外，IL-10/2-Trikine单独治疗显著地增强肿瘤部位的免疫细胞浸润，在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中有效地抑制肿瘤进展且无毒副作用。L-10 在细胞治疗领域已展现出显著的转化潜力【2,3】，其蛋白药物也已进入临床阶段。例如，聚乙二醇化 IL-10 曾进入PDAC的III 期临床试验【4】，但其治疗结果未达到预期。因此，IL-10/2-Trikine 的开发为免疫“冷”肿瘤的细胞因子治疗策略提供了新的可能性。

综上所述，“Trikine”策略无需基因递送或细胞工程，通过在天然细胞因子基础上引入可定制的STAT信号程序。该研究建立了一个模块化的治疗性合成细胞因子开发平台，为免疫治疗中的信号设计开辟了全新的方向。

http://doi.org/10.1126/science.adx9954

参考文献

1Zhao, Y. et al. Expanding the cytokine receptor alphabet reprograms T cells into diverse states. Nature 645, 1039-1050 (2025). https://doi.org:10.1038/s41586-025-09393-1

2Zhao, Y. et al. IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases. Nat Biotechnol 42, 1693-1704 (2024). https://doi.org:10.1038/s41587-023-02060-8

3Guo, Y. et al. Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8(+) T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity. Nat Immunol 22, 746-756 (2021). https://doi.org:10.1038/s41590-021-00940-2

4Hecht, J. R. et al. Immunologic and tumor responses of pegilodecakin with 5-FU/LV and oxaliplatin (FOLFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Invest New Drugs 39, 182-192 (2021). https://doi.org:10.1007/s10637-020-01000-6

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