Nat Cancer | 高晓飞团队开发新型红细胞免疫药物，在免疫耐药实体瘤患者中实现完全缓解|免疫性疾病|免疫药物|实体瘤|抗体|红细胞|肿瘤|高晓飞

2026年2月20日，西湖大学高晓飞课题组联合浙江省人民医院杨柳、浙江大学梁廷波/冯宇雄课题组在Nature Cancer上在线发表了题为Eythrocyte-anti-PD1 conjugates in patients with 1 advanced solid tumors resistant to anti-PD-1/PD-L1: preclinical characterization and results of a phase I trial的研究论文，报道了一种全球首创的免疫红细胞药物。该研究提出了一种基于红细胞的肿瘤免疫治疗新策略：研究从红细胞生物学特性出发，系统揭示了红细胞与脾脏免疫调控之间的关键联系，并在此基础上开发了全球首个红细胞–抗体偶联药物 αPD-1-Ery。这一科学概念已进入临床转化，在既往对 PD-1/PD-L1 治疗耐药的晚期实体瘤患者中开展了首个人体临床试验，结果显示出良好的安全性和明确的疗效信号，并观察到完全缓解（CR）病例，为克服免疫治疗耐药提供了新的研究思路与治疗路径。

1. 红细胞：被长期低估的“免疫参与者”

红细胞是人体中数量最多的细胞，约占成年人全身细胞总数的70%。长期以来，其生物学功能主要被认为局限于氧气运输。然而，越来越多研究表明，红细胞也是参与免疫反应调控的重要细胞类型【1】。

红细胞无细胞核、生物相容性高，且细胞膜结构高度柔韧，能够在体内长时间循环而不引发免疫排斥。这些特性使其成为理想的天然药物载体。更重要的是，红细胞在体内的运行轨迹与免疫系统高度重叠——它们天然归巢于脾脏【2】。平均而言，每个红细胞大约每20分钟便会穿越一次脾脏，在这一过程中与多种免疫细胞和炎性分子持续发生相互作用。

这些独特的生物学特征提示，红细胞可能具备参与免疫调控的潜在能力，甚至可被系统性地用于免疫干预。由此引出了一个关键科学问题：是否可以利用红细胞的天然生物学属性，对免疫系统进行精准调控，并将其转化为肿瘤治疗的新策略？

2. 脾脏：免疫细胞的军火库

全球每年新发癌症病例超过 2000 万例，其中实体瘤约占 90%。以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点疗法（immune checkpoint inhibitors, ICI）已成为多种实体瘤的一线治疗方案，但临床数据显示，超过 90% 的患者最终因原发性或获得性耐药，或因免疫相关毒性而无法持续获益，治疗选择十分有限【3,4】。近年来的临床研究逐渐表明，持续而有效的抗肿瘤免疫反应高度依赖外周免疫器官（如脾脏、淋巴结）中新生肿瘤特异性 T 细胞的不断扩增与补充；这些外周来源的 T 细胞进入肿瘤后，可替代或补充功能受限的肿瘤内 T 细胞克隆（clonal replacement），从而重建并维持有效的抗肿瘤免疫应答【5,6】。该过程被认为是免疫检查点疗法获得持久疗效的重要机制之一。

脾脏是人体最大的外周免疫器官，富含约全身三分之一的免疫细胞，包括抗原呈递细胞和多种淋巴细胞，是系统性免疫应答中免疫细胞的重要“军火库”【7】。然而，在肿瘤进展过程中，脾脏的免疫结构和功能会被显著重塑：肿瘤可诱导大量免疫抑制性髓系细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）在脾脏内积累【8】。这些细胞不仅在脾脏内抑制T细胞的激活，还可迁移至肿瘤组织，进一步加重肿瘤微环境中的免疫抑制，是免疫治疗耐药的重要来源。在这一过程中，PD-1/PD-L1 信号通路在脾脏免疫抑制环境的建立与维持中发挥关键作用。若能靶向调控脾脏内的 PD-1/PD-L1 通路，有望从系统层面重新动员并激活抗肿瘤免疫细胞【9,10】。

但现实挑战在于，脾脏具有显著的生物屏障（biological barrier），传统抗体药物难以在其中实现有效富集，通常被快速清除，难以在脾脏内形成持续而稳定的免疫调控效应【11】。

3. 依托红细胞天然脾脏归巢特性，实现精准药物递送与局部免疫重塑

基于对红细胞生物学特性及脾脏免疫功能的长期研究，研究团队提出了一种新的研究思路：是否可以将免疫检查点抗体稳定装载到红细胞上，利用红细胞天然归巢脾脏的特性，实现对脾脏免疫环境的精准调控？为验证这一设想，研究团队开发了高效且温和的红细胞共价偶联技术，将抗 PD-1 抗体稳定连接至天然红细胞膜蛋白上，成功构建出红细胞–PD-1 抗体偶联药物 αPD-1-Ery。

与传统游离抗体不同，αPD-1-Ery 可有效克服脾脏相关的生物屏障，在体内循环过程中高效富集并驻留于脾脏；同时，其游离抗体比例低于 5%，显著降低了全身暴露水平及相关免疫毒性风险。

αPD-1-Ery 对脾脏免疫微环境产生精准调控作用，从而重塑系统性免疫应答：一方面，促进效应性 CD8⁺ T 细胞的激活与扩增，并推动其持续向肿瘤组织迁移；另一方面，显著减少免疫抑制性髓系细胞的产生及其向肿瘤内的供给，从系统层面缓解肿瘤相关免疫抑制。

基于这一差异化机制，αPD-1-Ery 在多种对 PD-1 抗体治疗耐药的小鼠肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性；并且该治疗效果在脾切除模型中明显减弱，提示其药效依赖于脾脏介导的免疫调控过程。

4. 从科学概念到临床转化：在免疫耐药的实体瘤患者中观察到完全缓解

研究团队进一步开展了αPD-1-Ery的人体I期临床试验，评估其在既往抗PD-1/PD-L1治疗耐药的晚期实体瘤患者中的安全性与初步疗效。目前已完成多中心探索性研究，共纳入 14 例患者，覆盖 11 种不同实体瘤类型。

临床结果显示，αPD-1-Ery 在既往抗PD-1/PD-L1治疗耐药的晚期实体瘤患者中具有良好的安全性和明确的疗效信号：

1) 安全性良好：治疗过程中未观察到 3 级以上治疗相关不良事件（treatment related adverse events, TRAEs）；

2) 疗效信号明确：整体疾病控制率（disease control rate, DCR）为 78.6%，客观缓解率（objective response rate, ORR）为 42.9%；其中在食管癌患者中观察到更为突出的疗效，ORR 达到 100%（1 例 CR，2 例 PR）；

3) 生存获益可观：中位无进展生存期（progressional-free survival, PFS）为 5.5 个月，中位总生存期（overall survival, OS）为 18.8 个月。

总的来说，这项研究提出了一种不同于传统免疫检查点抗体治疗的免疫干预范式：依托红细胞天然的脾脏归巢特性，实现精准药物递送与脾脏免疫微环境的局部重塑，从系统层面重新激活抗肿瘤免疫反应并克服免疫耐药。该工作从对红细胞生物学与脾脏免疫功能的基础认知出发，完成了从原创科学假设到临床转化验证的完整闭环，为免疫耐药实体瘤的治疗提供了新的研究路径。

图1 αPD-1-Ery机制示意图

西湖大学的高晓飞教授、浙江省人民医院的杨柳教授，以及浙江大学的梁廷波教授和冯宇雄教授为本文的共同通讯作者。西湖大学/复旦大学联合培养的聂小千博士、西湖大学的刘悦华博士和姚星云博士为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01125-2

制版人：十一

参考文献

1 Anderson, H. L., Brodsky, I. E. & Mangalmurti, N. S. The Evolving Erythrocyte: Red Blood Cells as Modulators of Innate Immunity.J Immunol201, 1343-1351 (2018). https://doi.org/10.4049/jimmunol.1800565

2 Gualdrón-López, M. et al. Multiparameter Flow Cytometry Analysis of the Human Spleen Applied to Studies of Plasma-Derived EVs From Plasmodium vivax Patients.Front Cell Infect Microbiol11, 596104 (2021). https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.596104

3 Couzin-Frankel, J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy.Science(New York, N.Y.) 342, 1432-1433 (2013). https://doi.org/10.1126/science.342.6165.1432

4 Sharma, P., Hu-Lieskovan, S., Wargo, J. A. & Ribas, A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell168, 707-723 (2017). https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.017

5 Yost, K. E. et al. Clonal replacement of tumor-specific T cells following PD-1 blockade.Nature Medicine25, 1251-1259 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0522-3

6 Hiam-Galvez, K. J., Allen, B. M. & Spitzer, M. H. Systemic immunity in cancer.Nature Reviews Cancer21, 345-359 (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00347-z

7 Bronte, V. & Pittet, Mikael J. The Spleen in Local and Systemic Regulation of Immunity.Immunity39, 806-818 (2013). https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.10.010

8 Gabrilovich, D. I. & Nagaraj, S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system.Nature Reviews Immunology9, 162-174 (2009). https://doi.org/10.1038/nri2506

9 Iwai, Y., Terawaki, S. & Honjo, T. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol17, 133-144 (2005). https://doi.org/10.1093/intimm/dxh194

10 Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.Nat Rev Cancer12, 252-264 (2012). https://doi.org/10.1038/nrc3239

11 Ouyang, B. et al. The dose threshold for nanoparticle tumour delivery.Nat Mater19, 1362-1371 (2020). https://doi.org/10.1038/s41563-020-0755-z

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