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2026年2月，上海交通大学团队在《细胞》发表突破性研究成果——首次解析了2型糖尿病患者胰腺组织中胰岛淀粉样蛋白多肽（hIAPP）纤维的原子级三维结构。这项历时5年的研究揭示了糖尿病病理蛋白的"Ω型"折叠特征，为困扰全球4.2亿患者的代谢性疾病治疗带来新曙光。
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研究团队从3例接受胰腺手术的2型糖尿病患者体内提取胰岛组织，运用冷冻电镜技术首次获得分辨率高达2.9埃的hIAPP纤维结构。这种独特的蛋白质纤维呈现出前所未有的"Ω"型折叠构象：由5个β折叠片层和连接环构成，包含N端钩状结构（Cys2-Cys7二硫键稳定）、中央疏水腔（Leu12/Phe15/Val17/Ile26构成）和C端钩状结构（Asn31-Asn35氢键稳定）。两个原纤维通过21-27位苯丙氨酸-亮氨酸区域形成紧密的立体拉链结构，这种排列方式使纤维核心具有极强的稳定性。
值得注意的是，该结构与传统体外培养的hIAPP纤维存在显著差异。体外形成的纤维仅能模拟21-37位的保守核心区域，而病理纤维特有的Ω型折叠需要配体分子的辅助才能完成。研究团队在纤维核心区域发现了6个潜在的配体结合位点，其中3-5号位点被疏水性配体占据，这些配体可能通过填充中央空腔稳定纤维结构。
研究团队将hIAPP纤维结构与阿尔茨海默症患者脑内β淀粉样蛋白（Aβ）纤维进行比对，发现两者在26-33位氨基酸区域（对应hIAPP的21-28位）存在惊人的结构相似性。这段8个氨基酸组成的保守区域可能成为跨疾病传播的"分子模板"，这为解释糖尿病与阿尔茨海默症的临床关联提供了结构生物学依据。此前流行病学数据显示，2型糖尿病患者罹患阿尔茨海默症的风险增加50%-100%，这一发现可能揭示了共同的病理机制。
研究揭示的配体结合位点为药物开发提供了精确靶标。特别是位于原纤维界面的第6号结合位点，由5个氨基酸形成的深沟槽可容纳氢键供/受体，成为设计示踪剂的理想靶点。令人振奋的是，绿茶多酚EGCG的结合位点与此高度重合，分子对接实验显示其可通过该位点解聚hIAPP纤维。这为开发基于天然化合物的糖尿病治疗药物提供了新思路。
该研究对临床实践具有重要指导意义：
早期诊断：针对病理纤维特异性结构开发的示踪剂，有望在临床症状出现前5-10年发现胰岛淀粉样变性，实现糖尿病的超早期预警。
药物筛选：体外培养的纤维仅能模拟部分结合位点，提示传统药物筛选体系可能存在偏差，需建立更贴近病理特征的筛选平台。
基因突变：研究首次解释了S20G突变促进纤维形成的机制——该位点侧链朝向配体结合腔，Gly20的引入可能通过扩大空腔体积、增强疏水环境促进配体结合。
这项研究突破了多项技术瓶颈：首次从手术切除的胰腺组织中成功提取病理纤维，样本浓度达到500-600μL/g组织；建立适用于胰腺组织的纤维纯化方案，克服了传统脑组织提取方法的局限性；发现纤维表面存在柔性"模糊涂层"，可能与脂质结合相关，为探索代谢-蛋白质相互作用提供新方向。
尽管研究对象包含胰腺肿瘤患者，但通过多维度验证（包括肿瘤距离5-8cm、非糖尿病对照组等）确认结构特征与糖尿病特异性相关。研究团队也坦言目前样本量有限，未来需扩大单纯糖尿病患者的验证样本。
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这项突破性研究不仅破解了困扰学界30年的病理蛋白结构之谜，更为药物开发提供了精确的分子蓝图。基于该结构设计的示踪剂和抑制剂有望在以下领域取得突破：开发非侵入性胰岛淀粉样变性检测技术，设计靶向配体结合口袋的抗纤维化药物，探索糖尿病与神经退行性疾病的联合治疗策略。
随着冷冻电镜技术的持续进步，科学家们正逐步揭开糖尿病病理蛋白的神秘面纱。这一发现标志着糖尿病研究从经验治疗迈向精准干预的新阶段，为全球数亿患者带来新的希望。
参考
Liu, Wenjing, et al. "Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes." Cell (2026).
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