摘要：人体肠道菌群作为“第二基因组”，其平衡状态与癌症发生发展密切相关。最新发表于《Gut Microbes》的研究聚焦肠道菌群的抑癌作用，发现特定菌群可通过调控免疫稳态、抑制癌基因表达、重塑肿瘤微环境等多种机制，实现抑制癌症发生、延缓癌症进展、提升癌症治疗效果的三重作用。同时研究也指出了菌群研究的现存挑战，为未来癌症的微生态防治提供了全新方向。
一、肠道菌群，人体健康的“平衡秤”
人体肠道内栖息着超100万亿微生物，构成的肠道菌群是维持机体稳态的核心。饮食、抗生素、年龄等多种因素会直接影响菌群组成，比如高纤维饮食能滋养阿克曼氏菌这类有益菌，而高脂低纤饮食则会减少短链脂肪酸产生菌。菌群失衡不仅和肠炎、糖尿病相关，更是癌症发生的重要诱因，健康人群肠道中占主导的乳杆菌、双歧杆菌，在癌症患者体内会大幅减少，致病菌却异常增殖。
二、癌症患者的肠道菌群，到底变了啥？
癌症发生发展过程中，肠道菌群会出现明显的菌群失调，核心表现为菌群多样性下降、有益菌减少、致病菌富集（表1）。结直肠癌患者体内双歧杆菌显著减少，具核梭杆菌却大量增加，这类致病菌还会通过激活炎症通路促进肿瘤生长；而产丁酸菌、嗜热链球菌等有益菌，能通过产生代谢物抑制肿瘤发展。不同癌症的菌群特征各有差异，比如卵巢癌患者肠道中阿克曼氏菌丰度降低，胰腺癌患者则伴随乳杆菌减少，这些特征也成为癌症菌群研究的重要标志物。
表1 癌症中肠道菌群组成的改变
三、阻止癌症发生，肠道菌群的“硬核操作”
肠道菌群抑制癌症发生的机制多样，核心是从源头切断肿瘤生成的通路（图1）。菌群能调节免疫稳态，其产生的环二腺苷酸可激活先天免疫，梭菌属还能招募免疫细胞实现肿瘤监视；产丁酸菌产生的短链脂肪酸能抑制组蛋白去乙酰化酶，调控癌基因表达让肿瘤细胞周期停滞。此外，普雷沃菌产生的低酰化脂多糖能减轻肠道炎症，丁酸还能诱导肿瘤细胞凋亡，部分菌群更能直接产生抗致癌物，从多维度阻止癌症发生。
图1 肠道菌群抑制癌症发生的机制
四、延缓癌症进展，菌群给肿瘤“踩刹车”
一旦癌症发生，肠道菌群还能通过多种方式延缓肿瘤进展、防止转移（图2）。菌群会重塑肿瘤微环境，比如罗伊氏乳杆菌能增加肿瘤内免疫细胞浸润，提升抗肿瘤免疫；短链脂肪酸中的丙酸能激活AMPK/mTOR通路，抑制肿瘤细胞的糖酵解，实现代谢重编程。菌群还能调控肿瘤细胞的凋亡和焦亡，丁酸更是能抑制基质金属蛋白酶，减少肿瘤细胞的侵袭和转移，给失控的肿瘤生长踩下“刹车”。
图2 肠道菌群延缓癌症进展的机制
五、提升抗癌疗效，菌群是治疗的“神助攻”
肠道菌群不仅能直接抑癌，还能大幅提升癌症治疗的效果，成为临床治疗的“神助攻”（表2）。在免疫检查点抑制剂治疗中，阿克曼氏菌、双歧杆菌能显著提升PD-1/CTLA-4抑制剂的响应率，粪菌移植还能让对免疫治疗耐药的患者重新敏感；益生菌、益生元可调节菌群平衡，减少化疗、放疗的副作用，短链脂肪酸、吲哚类菌群代谢物还能增强化疗药物的抗肿瘤作用。就连中医药也能通过调节肠道菌群，改善肿瘤微环境提升治疗效果。
表2 调控肠道菌群改善癌症治疗效果的临床试验
六、菌群抗癌研究，前路仍有挑战
虽然肠道菌群的抑癌作用被不断证实，但现阶段研究仍有不少待突破的挑战。粪便样本难以完全反映肠道不同部位的菌群特征，测序和分析方法的不统一也会导致研究结果差异；菌群与癌症的关联多为相关性研究，因果关系仍需无菌动物模型等进一步验证。此外，粪菌移植的供体筛选、长期安全性，以及菌群疗法的个性化应用，都是临床转化中需要解决的问题。
七、未来抗癌，菌群研究的这些方向值得关注
肠道菌群为癌症防治打开了全新的微生态视角，未来研究也有多个核心方向。科研人员会进一步明确菌群与癌症的因果关系，通过合成生物学打造能精准产生抗致癌物的工程菌；同时探索菌群与放疗、生物钟的关联，发现不同肠道部位的菌群特异性，建立稳定的菌群相关动物模型。而个性化的菌群调节方案，比如结合益生菌、益生元、粪菌移植的联合疗法，也有望成为未来癌症综合治疗的重要组成部分。
八、写在最后
肠道菌群并非简单的肠道“居民”，而是参与人体生理和病理过程的核心调控者，其在癌症抑制中的作用远超想象。从阻止癌变到延缓进展，再到助力临床治疗，肠道菌群通过免疫、代谢、炎症等多条通路，构建起一道天然的“抗癌防线”。尽管目前菌群抗癌研究仍有挑战，但随着多组学、合成生物学的发展，肠道菌群必将成为癌症预防和治疗的重要靶点，为肿瘤患者带来新的治疗希望。
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