肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，预后欠佳。多项研究提示肠道菌群失调可能促进HCC发展，但肿瘤内细菌除了通过代谢产物间接影响HCC的进展，能否直接与肿瘤细胞发生互作，尚不明确。
近日，中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心匡铭团队在Cell Host & Microbe上发表了一项题为Intratumoral bacteriumEnterocloster bolteaepromotes hepatocellular carcinoma progression by directly binding tumor cells的研究。该研究通过宏基因组测序和16S rRNA测序，首次发现肠道细菌Enterocloster bolteae（E. bolteae）在HCC患者粪便显著富集，且其丰度与患者预后不良正相关。进一步的动物实验表明，E. bolteae能够破坏肠道屏障完整性，易位至肝脏并直接黏附于肿瘤细胞，从而促进HCC进展。机制上，研究团队揭示E. bolteae的表面蛋白PbpT（青霉素结合转肽酶结构域蛋白）直接结合肿瘤细胞膜受体DSG1（desmoglein 1），这不仅增强了细菌的定植能力，还阻断了DSG1的肿瘤抑制功能，进而激活MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖。
研究团队首先对131例HCC患者和37名健康人的粪便样本进行宏基因组测序，发现
E. bolteae在 HCC 组中显著富集，且 E. bolteae 的 丰度与患者血清 AFP 水平升高、微血管侵犯 （ MVI ） 和较短的总生存期相关。 16S rRNA 测序和 FISH 实验进一步 验证 E. bolteae 在 HCC 肿瘤组织中的定植率显著高于癌旁组织。在无菌小鼠和 SPF 小鼠模型中，
E. bolteae灌胃 可破坏肠道黏液层和紧密连接蛋白（如 Claudin-3 和 E-cadherin ），增加肠道通透性，并促进细菌向肝脏易位，进而加速 DEN 、 HBV 或 MASH 等不同病因相关 HCC 的进展。
为阐明肿瘤内细菌与肿瘤细胞的直接互作机制，研究者通过扫描电镜和透射电镜，观察到
E. bolteae可被肿瘤细胞微绒毛包裹并 侵入肿瘤细胞内 。体外实验表明，
E. bolteae的膜蛋白是 其发挥 促肿瘤效应的关键。进一步通过蛋白质组学、 f ar- w estern blot 和分子对接分析，锁定 PbpT 为介导黏附的主要毒力因子。表面等离子共振（ SPR ）和免疫共沉淀证实 PbpT 与 DSG1 具有高亲和力结合。敲除 DSG1 后，
E. bolteae的黏附能力显著下降，但意外的是， DSG1 缺失本身会通过激活 EGFR/MAPK 通路促进肿瘤生长，提示 PbpT 可能通过 “ 劫持 ”DSG1 的肿瘤抑制功能而发挥促癌作用。
该研究首次报道了E. bolteae作为HCC的独立致病菌，还提出了“细菌-宿主受体直接互作”调控肿瘤信号通路的模式。与以往依赖TLR4等炎症通路的机制不同，
E. bolteae通过 破坏肿瘤细胞抑癌分子的功能， 实现了对肿瘤细胞的精准操控，这为理解微生物在肿瘤微环境中的角色提供了新视角。此外，靶向 PbpT 的干预策略展现出良好的转化潜力，有望成为 HCC 个体化治疗的新突破口。
该论文第一作者是中山大学附属第一医院匡铭教授博士后任旭鑫。中山大学附属第一医院副院长、肝胆胰外科中心主任匡铭教授是论文的最后通讯作者，精准医学研究院胡世贤教授、曾雪贞教授、肿瘤科龙健婷教授、许丽霞教授是论文的共同通讯作者。
https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00045-4
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