年度盘点丨周京敏：2025年射血分数保留的心力衰竭治疗进展|周京敏|心力衰竭|心脏|治疗|炎症|糖尿病

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）既往长期处于一种“认知赤字”的状态——患病人数已占心衰总谱系半数以上，但其治疗探索曾一直局限于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）经验的横向平移而屡遭失败。2025年可能成为这一局面的分水岭。本年度的关键进展，并非单一药物的适应证扩展，而是建立在对疾病本体的认知重构：HFpEF可能不再被简单视为与多种共病相关的异质性疾病，而是被重新定义为一种由脂肪驱动的、通过内分泌-旁分泌信号通路传播到心脏的紊乱[1]。这一认知转型有助于帮助我们更好理解当前HFpEF治疗领域取得的进展，也有望催生新的治疗逻辑和治疗方案。本文以2025年发布的重要研究为锚点，系统回顾这一年中关于HFpEF内涵以及治疗的进展。

复旦大学附属中山医院

周京敏教授

壹

机制重构：脂肪因子假说横空出世

长期以来，HFpEF的机制研究呈现“碎片化”特征，内皮功能障碍、系统性炎症、心肌纤维化、容量潴留等，缺乏统摄性的理论框架。2025年，美国贝勒大学医学中心Milton Packer教授在JACC发文提出了关于HFpEF的新假说——脂肪因子假说[1]，试图提供HFpEF患病机制中一直缺失的“统一场论”。

该假说将脂肪因子分为三类：（1）第一类是心脏保护因子，其在脂肪过度蓄积的患者中分泌受抑制；（2）第二类为代偿性因子，也有心脏保护作用，脂肪蓄积时依靠代偿机制被上调分泌；（3）第三类堪称“致病因子”，脂肪蓄积时其分泌增加，具有促炎、促肥大、促纤维化和抗利尿作用。脂肪因子假说认为，HFpEF的发生发展来源于三类脂肪因子的分泌失衡，保护性因子（如脂联素）沉默、代偿性因子（如FGF21）抵抗、致病性因子（如醛固酮）亢进——三者协同驱动全身炎症、容量超负荷以及心肌细胞外基质重塑，最终导致HFpEF。Packer教授的假说将内脏脂肪推向了HFpEF病理策源地的高度，提出了腰高比可能较BMI更适合用于识别HFpEF风险，也使一系列针对代谢通路的干预策略从“对症减重方法”升级为HFpEF的“病因修正治疗”。

贰

代谢干预的硬终点突破：从症状改善到结局改写

1. SUMMIT研究：双受体激动剂确立核心治疗地位

2025年发表于N Engl J Med的SUMMIT研究是本年度最具冲击力的HFpEF研究。该研究在合并肥胖（BMI≥30 kg/m²）的HFpEF人群中证实，GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽将心血管死亡或心衰恶化复合终点风险降低38%（HR 0.62；95% CI，0.41-0.95；P=0.026）[2]。这一结果的临床意义在于：此前GLP-1受体激动药物的证据谱系集中于症状负荷（KCCQ评分）与运动耐量（6分钟步行距离）的改善，而SUMMIT首次将其疗效延伸到了“硬终点”。此外，其预设亚组分析进一步揭示，基线BMI越高、腰围越大者，替尔泊肽带来的运动能力增益与体重降幅越显著（6分钟步行距离组间差异达27.6米），但心血管获益在不同肥胖程度间高度一致[3]。这一发现提示：代谢干预的靶器官可能不仅限于脂肪组织本身，还可能通过心外膜脂肪消减、炎症负荷下降等旁路机制直接对心脏功能起到改善作用。

2. STEP-HFpEF研究：司美格鲁肽的运动生理学证据

STEP-HFpEF研究的预设二次分析为GLP-1受体激动剂的获益时程提供了精细刻画。司美格鲁肽治疗组在用药20周时即出现6分钟步行距离的显著改善（较安慰剂+14.6米），这一效应早于体重下降峰值的到来；至52周时组间差异扩大至17.1米。有趣的是，体重每下降1个BMI单位，6分钟步行距离提升4.1米，显示出剂量-效应关系的存在[4]。该研究还首次系统描述了肥胖相关HFpEF患者运动受限的“三重驱动模型”——脂肪过剩、容量淤血、炎症活化——司美格鲁肽对三者的同步干预构成了其功能获益的多元机制。

叁

盐皮质激素通路的精准复位：非奈利酮拼图补齐

FINEARTS-HF试验的预设衰弱亚组分析于2025年发表于JAMA Cardiology，进一步巩固了非甾体MRA在HFpEF领域的地位。这项覆盖5952例LVEF≥40%心衰患者的分析，其核心发现具有直接的临床指导价值：非奈利酮对心血管死亡与心衰恶化复合终点的获益在不同衰弱等级间完全一致（交互P值=0.77）[5]。更重要的是，衰弱最重亚组（占人群37.3%）的心衰事件基线风险是非衰弱组的3.86倍，而治疗相对获益幅度并未衰减（交互检验支持效应一致性）。这一证据的实践意义很明确：衰弱不应成为启用非奈利酮的障碍。长期以来，临床医师对在虚弱、高龄、肾功能边缘化患者中启用新药存在“治疗惰性”，FINEARTS-HF的分析直接拆除了这一心理屏障。该研究还显示，非奈利酮组的严重高钾血症风险虽有所增加，但该风险并不随衰弱加重而梯度上升，提示其安全性在衰弱人群中同样可管可控。

肆

SGLT抑制剂的边界扩展：超越血糖逻辑

SOTA-P-CARDIA研究是2025年AHA科学年会上公布的机制验证性研究，首次在非糖尿病HFpEF人群中检验SGLT1/2双重抑制剂索格列净的疗效。该研究虽样本量有限（50例），但其设计逻辑很清晰：如果将SGLT抑制剂的获益归因于降糖，那么在血糖正常人群中该效应应消失或衰减。然而该研究结果显示，12周治疗期内，索格列净组NT-proBNP、左室质量指数、舒张功能参数及6分钟步行距离的改善趋势与既往糖尿病亚组研究高度一致[6]。这一发现的关键贡献在于，彻底将SGLT抑制剂从“降糖药”的认知框架中解放，其在HFpEF中的作用机制更可能指向利尿、减重、改善心外膜脂肪代谢等多效性通路。此外，近期复旦大学附属中山医院葛均波院士、陆浩教授团队在European Heart Journal发表的研究同样揭示了GLP-1受体激动剂其心脏保护效应不仅依赖于血糖控制和体重减轻，更存在独立的直接保护作用[7]，与SOTA-P-CARDIA研究的发现有异曲同工之妙，均为HFpEF新型治疗药物机制探索开辟了新的方向。

伍

单一信号通路的警示：KNOCKOUT-HFpEF的阴性价值

与多靶点代谢干预的耀眼成功形成对照，KNOCKOUT-HFpEF研究于2025年初在JAMA Cardiology报告了明确的阴性结果。该随机交叉试验纳入84例HFpEF患者，予以硝酸钾（6 mmol tid）或氯化钾对照干预6周。尽管硝酸钾组血清一氧化氮代谢物水平提升达10倍以上，但峰值摄氧量、总做功量、运动性血管扩张储备及生活质量评分均未出现任何改善信号[8]。这一阴性结果的科学价值不容低估，它实际上划出了一条重要的机制边界：HFpEF的运动受限并非单纯由“一氧化氮底物不足”引起，下游的线粒体功能障碍、钙循环异常、骨骼肌能量代谢重构等缺陷，无法仅通过补充上游底物而代偿。这从反面强化了多靶点、系统性疾病修正策略的合理性——SGLT2抑制剂、非奈利酮、司美格鲁肽、替尔泊肽的成功，恰恰因为它们作用于代谢通路、盐皮质激素受体、脂肪因子网络等病理级联的多重枢纽节点，而非单一靶点。

陆

诊疗共识更新：HFpEF中国专家共识2025

《射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识 2025》于2025年底在《中国循环杂志》发布，该共识是继2023年版之后的重要更新。共识充分考量了近几年HFpEF治疗领域的研究进展，更新了HFpEF药物治疗策略，在强调HFpEF病因与合并症治疗的同时，在SGLT2抑制剂基础上，将非奈利酮纳入了一线治疗，并对肥胖等特定人群新增了治疗药物（GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1双受体激动剂）的条件性推荐，完善了个体化治疗体系[9]。

柒

临床启示

1. 治疗逻辑的转变

2025年的证据——不论脂肪因子假说还是各项临床研究——整体指向一个结论：对于HFpEF，最优干预靶点可能不在胸腔，而是在腹腔。内脏脂肪已逐渐被认为是HFpEF病理网络的中央枢纽，医生的临床思维可能需要从“这例HFpEF患者该用哪种药物改善心脏功能”转向“这例患者的脂肪因子谱是否可被代谢干预修复”。

2. 表型驱动的思维切换

脂肪因子假说与SUMMIT、STEP-HFpEF、FINEARTS-HF等研究共同绘制了一张表型——治疗匹配图谱：

腰高比＞0.5：无论BMI是否达标，应高度怀疑代谢表型，GLP-1受体激动剂或GIP/GLP-1双受体激动剂应作为疾病修正药物启用，而非减重附属品；

衰弱、CKD、非肥胖：非奈利酮获益明确，且衰弱不构成治疗排除标准；

血糖正常：不妨碍SGLT抑制剂的使用决策。

捌

未来展望

1. 三联疗法的循证拼图

不久可能会迎来“SGLT2抑制剂+非奈利酮+GLP-1/GIP激动剂”联合治疗在代谢表型HFpEF中的临床试验。关键问题在于：三者获益是加法还是乘法？是否存在时序依赖？

2. ATTR-CM的筛查下沉

随着Acoramidis获批、Eplontersen临床试验的开展以及基因编辑疗法进入临床转化，ATTR-CM已从“无药可治的罕见病”转变为“必须筛出的可治病因”。2026年，PYP核素显像有望从专科中心下沉至区域医疗中心，HFpEF的病因甄别将更加前置。

3. 人工智能从辅助到嵌入

深度学习模型将从“输出概率”进化为“输出机制”。在人工智能“嵌入式”支持下，未来可能出现可同时预测血流动力学表型、药物反应概率、事件风险轨迹的整合决策支持系统。

玖

结语

2025年是HFpEF领域从认知框架到治疗策略的整体性跃迁之年。脂肪因子假说有望提供病因学的统一理论；SUMMIT研究的成功，在STEP-HFpEF与FINEARTS-HF系列研究基础上，进一步完善了代谢表型HFpEF的干预方案；2025中国HFpEF共识的更新，让我们能够紧跟最新进展，为患者带来最优诊疗。近几年来，HFpEF正在以惊人的速度从“最难以捉摸的心衰亚型”蜕变为“机制相对清晰、策略逐渐完善的精准治疗样板”。这一转折的最终受益者，将是那些长期在“利尿-住院-再住院”循环中耗尽生活质量的真实患者。

参考文献：

[1] Packer M. The Adipokine Hypothesis of Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction: A Novel Framework to Explain Pathogenesis and Guide Treatment. J Am Coll Cardiol. 2025;86(16):1269-1373.

[2] Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427-437.

[3] Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Impact of Body Mass Index, Central Adiposity, and Weight Loss on the Benefits of Tirzepatide in HFpEF: The SUMMIT Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(4):242-255.

[4] Borlaug BA, Kitzman DW, Patel S, et al. Semaglutide and Exercise Function in Obesity-Related HFpEF: Insights From the STEP-HFpEF Program. JACC Heart Fail. 2025;13(11):102660.

[5] Butt JH, Jhund PS, Henderson AD, et al. Finerenone According to Frailty in Heart Failure: A Prespecified Analysis of the FINEARTS-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(8):829-840.

[6] Badimon J, et al. Sotagliflozin in HFpEF Without Diabetes: SOTA-P-CARDIA Trial. Presented at: AHA Scientific Sessions 2025; November 8, 2025.

[7] Hu Y, Zhao Y, Dai N, et al. GLP-1R agonists and heart failure: novel beneficial effects suggested by Mendelian randomization. Eur Heart J. Published online January 29, 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehaf1066

[8] Zamani P, Shah SJ, Cohen JB, et al. Potassium Nitrate in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(3):284-289.

[9] 射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识制定工作组.射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识2025[J].中国循环杂志,2025,40(11):1041-1060.

作者简介