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在众多降脂药物中，真正能改变罕见病患者命运的新品并不多。
纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）这一发病率仅约百万分之一的遗传性疾病，患者从儿童期起就背着“炸弹级”胆固醇，心梗、卒中风险远高于常人。
全球多年来仅有少数针对性药物问世，中国患者长期依赖有限的进口治疗方案和频繁的LDL-C血浆置换。
如今，随着恒瑞医药自主研发的1类创新药SHR-1918注射液上市申请获国家药品监督管理部门受理并纳入优先审评，这一领域终于迎来首款有望在国内落地的ANGPTL3抑制剂，为极高危的HoFH人群带来新的希望。
这也是国产创新药从常见心血管危险因素管理，逐步向罕见病纵深推进、从“跟跑仿制”转向“自主首创”的一个具象例子。
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01
从疾病机制看，HoFH本质上是体内“清道夫系统”严重失灵。
正常情况下，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇）会通过肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR，低密度脂蛋白受体）被不断清除；而HoFH患者由于LDLR等相关基因出现致病突变，受体功能极度缺失，血液中的LDL-C常年维持在13 mmol/L甚至更高。
很多孩子在十几岁就出现皮肤和跟腱黄色瘤，二十岁前即可能发生严重动脉粥样硬化性心血管事件（ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病），如不积极干预，平均寿命往往不足30岁。
正因如此，HoFH被纳入我国《第一批罕见病目录》，但患者家庭在现实就医中仍常面临“确诊难、治疗少、负担重”的多重挑战。
由于早期症状并不总是典型，部分患儿直到出现胸痛、呼吸困难甚至猝死等严重事件后，才在溯源检查中被发现存在极度异常的血脂水平。
过去十余年，降脂领域已涌现出他汀类（statins，HMG-CoA还原酶抑制剂）、依折麦布（Ezetimibe，胆固醇吸收抑制剂）、PCSK9单抗以及小干扰核酸等多种药物，但绝大多数仍然依赖LDLR通路发挥降脂作用。
对于LDLR功能几乎完全缺失的HoFH患者来说，即便叠加多种口服药物，再配合每一两周一次耗时数小时的LDL-C血浆置换，血脂仍难以降至安全范围。
有统计显示，超过90%的HoFH患者在“最强背景治疗”之下仍处于极高心血管风险区间，很多人需要终身频繁往返医院，工作、上学和家庭生活被治疗安排牢牢“绑架”，这正是临床上强烈呼唤全新作用机制药物的原因所在。
即使少数地区可以开展LDL-C血浆置换，这种类似透析的治疗每次需要数小时、费用不菲，还可能带来静脉通路受损、出血、感染等并发症，对于本就体质脆弱的年轻患者而言无疑是“沉重而漫长的战役”。
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正是在这样的背景下，血管生成素样蛋白3（ANGPTL3，血管生成素样蛋白3）成为近年全球降脂新靶点的焦点。
ANGPTL3由肝脏分泌，可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL，脂蛋白脂肪酶）和内皮脂肪酶（EL，内皮脂肪酶）的活性，相当于给负责“分解油脂”的酶踩下刹车，结果就是甘油三酯（TG，甘油三酯）和LDL-C清除速度明显减慢。
遗传学研究发现，天生携带ANGPTL3失功能突变的人群，终身血脂水平偏低，心血管事件风险也显著降低，这为药物开发提供了坚实的人体“自然实验”依据。
与传统降脂药不同，ANGPTL3单克隆抗体通过LPL/EL通路发挥作用，对LDLR的依赖度很低，因此有望在LDLR几乎“报废”的HoFH患者中依旧维持强效降脂，这也是SHR-1918备受关注的关键科学基础。
可以理解为，医生不再是单纯“催促”受体多干活，而是通过调节另一套酶系统，让血脂从不同通道被更快清除。
SHR-1918注射液由北京盛迪医药有限公司负责具体研发，是一款全人源IgG4型ANGPTL3单克隆抗体，从立项之初就瞄准HoFH这一全球超高未满足需求人群。
作为长效抗体药物，SHR-1918具有较长的体内半衰期，可支持每4周皮下注射一次的给药方案，对需要终身治疗的患者而言，与过去频繁静脉输注或反复做血浆置换相比，日常生活负担显著下降。
患者只需在医院或具备条件的基层医疗机构，由专业人员完成腹部或大腿皮下注射，不必像静脉输注那样占用输液椅和监护资源，这一点在医疗资源紧张的地区尤为重要。
从时间轴来看，该项目2022年获临床默示许可后快速推进，早期Ⅰ期研究在欧洲心脏病学会年会上展示了良好安全性和显著的降脂效果，2024年HoFH适应症被国家药品审评机构纳入拟突破性治疗品种名单，2026年上市申请进一步进入优先审评通道，累计研发投入约2.42亿元，体现出企业在罕见病与创新靶点上的长期战略布局。
03
临床证据方面，SHR-1918已完成两项针对HoFH患者的关键试验。
Ⅱ期SHR-1918-202研究为多中心、单臂试验，在接受稳定背景降脂治疗但血脂仍明显超标的成人HoFH患者中，每4周皮下注射600 mg SHR-1918、持续12周，低密度脂蛋白胆固醇平均降幅约59%，绝对下降6.6 mmol/L，超过八成受试者实现至少50%的LDL-C降低；同时，甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B以及脂蛋白a等多项动脉粥样硬化相关指标也同步改善。
随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期SHR-1918-301研究纳入年龄≥12岁的HoFH患者，由中南大学湘雅二医院牵头，全国16家临床研究中心参与，结果显示降脂幅度与Ⅱ期高度一致，安全性良好，常见不良反应多为轻度蛋白尿和短暂注射部位反应，未见新的严重安全信号。
其中Ⅱ期研究结果已发表于《美国医学会心脏病学杂志》，在国际学术平台上系统展示了中国原研降脂生物药的临床实力。
对于需要从青少年阶段就开始长期治疗的HoFH患儿而言，这类“每月一针、在门诊即可完成”的模式，既节省了家长陪护成本，也有利于坚持规范用药。
从全球市场格局来看，目前获批上市的ANGPTL3单抗仅有再生元制药开发的Evinacumab（Evkeeza），于2021年获得美国食品药品监督管理局批准用于HoFH治疗，给药方式为每月一次静脉输注，2025年全球销售额约2亿美元左右。
但该产品尚未在中国上市，可及性与支付能力均存在现实门槛。
SHR-1918作为中国首个提交上市申请的ANGPTL3抑制剂，以皮下注射、每月一针的给药方案切入罕见病赛道，有望在临床体验、医疗资源占用和后续医保准入谈判中形成本土化优势；同时，其在混合型高脂血症与高甘油三酯血症等更大人群中的研发亦在推进。
结语
可以预见的是，若顺利获批并逐步扩展适应症，SHR-1918不仅将改写国内HoFH患者“无药可用或药效不佳”的局面，也有望推动我国降脂药物从仿制跟随，迈向以创新靶点和差异化给药方式为特征的新竞争阶段。
在监管层面，罕见病用药被纳入突破性治疗和优先审评通道，叠加近年多款罕见病药物加速进入国家医保目录的趋势，也为这类高成本生物药的可及性提供了制度保障；对本土创新药企以及抗体药物生产、CDMO等产业链企业而言，则意味着新的增长曲线正在展开。
参考资料：
[1] 恒瑞医药官网：恒瑞创新药SHR-1918纯合子家族性高胆固醇血症上市申请获受理且被纳入优先审评
[2] 上海证券报：恒瑞医药SHR-1918上市申请获受理且被纳入优先审评程序
[3] 格隆汇：恒瑞医药：1类创新药SHR-1918注射液获受理并纳入优先审评程序
[4] 《中华心血管病杂志》：家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识导读
[5] 罕见病网：纯合子家族性高胆固醇血症早期筛查与管理中国专家共识
[6] 同壁财经：恒瑞医药高胆固醇血症新药上市申请获受理，为国内首款ANGPTL3抑制剂
[7] JAMA Cardiology：Anti-ANGPTL3 Antibody SHR-1918 for Homozygous Familial Hypercholesterolemia: A Nonrandomized Clinical Trial
撰稿：酱林 | 编辑：Jon | 校对：木子 | 审核：金良
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