【JITC】加拿大研究学者发文：可对抗胰腺癌的异基因疗法|hla|免疫性疾病|受体|异基因|细胞|肿瘤|胰腺癌

近日，加拿大戴尔豪斯大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Effective allogeneic natural killer cell therapy for pancreatic adenocarcinoma avails conserved activating receptors and evades HLA I-driven inhibition”，本研究中，利用已知的突变顺序获得情况作为疾病进展的替代指标，研究人员观察到激活自然杀伤（NK）细胞的配体和趋化因子的转录表达逐渐下降。将胰腺导管腺癌（PDAC）暴露于 NK 细胞或干扰素-γ下，会驱动激活和抑制配体表达的动态变化。体外共培养实验表明，在 NK 细胞与 PDAC 相互作用中，激活受体存在冗余性，但人类白细胞抗原（HLA）-杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）信号传导主要中断了抗 PDAC 活性。在 NK 细胞功能正常的免疫重建小鼠中，过继转移未经选择和未修饰的 NK 细胞以剂量依赖的方式减缓肿瘤生长，但选择以避免 HLA I 驱动抑制的 NK 细胞是控制 PDAC 最有效的效应细胞。

胰腺导管腺癌：治疗困境与理想免疫疗法探索

胰腺导管腺癌（PDAC）约占胰腺肿瘤的 90%，若不进行积极的胰十二指肠切除术，几乎无一幸免。仅有约 20%的患者能接受手术治疗，即那些在 II 期或更早阶段被诊断出的患者。即便在手术患者中，也有 60%会复发，这表明存在快速进展、持续存在和扩散的疾病。1 年和 5 年的总生存率分别为 31%和 10%，这使得 PDAC 成为癌症死亡的第三大常见原因，仅次于肺癌和结直肠癌，后两者的发病率是其三到四倍。显然，迫切需要确定控制 PDAC 原发灶和远处转移灶的策略。免疫疗法可能适合这一目的，但现有的方法尚未显著提高 PDAC 患者的生存率。理想的免疫疗法应能全面覆盖全身，按需使用，并能识别出随着肿瘤突变和扩散而变化的表型。

KIR+ NK 细胞在体内对胰腺导管腺癌（PDAC）的持续和更优控制作用

本研究结果表明，人类白细胞抗原（HLA）驱动的抑制作用是决定自然杀伤（NK）细胞对胰腺导管腺癌（PDAC）反应性的主要因素，但激活受体在识别方面具有一定的冗余性。由于患者的 NK 细胞是由其肿瘤表达的相同自体 HLA I 分子进行教育的，因此 HLA I 分子驱动的抑制作用会干扰 NK 细胞对癌症的有效控制。然而，如果有意选择供体以避免这种抑制作用，同种异体 NK 细胞则可能提供将抑制敏感性与 NK 细胞激活受体分离的机会。为了验证这一假设，研究人员重复了“自主”异种移植研究，但选择了其 KIR 配体与体内 PDAC 模型 AsPC-1 可能表达的配体相匹配（HLA-C1）或不匹配（HLA-Bw4）的 NK 细胞供体。确实，来自缺乏与肿瘤相同 KIR 配体的供体的 NK 细胞在肿瘤控制方面比配体与肿瘤匹配的 NK 细胞更有效。两种供体的肿瘤治疗中均有免疫细胞浸润，尤其是在肿瘤边缘，正如之前的研究中所指出的那样。综上所述，本研究结果支持使用同种异体 NK 细胞进行胰腺导管腺癌（PDAC）的过继细胞治疗，并揭示了 HLA 驱动的抑制是这种治疗成功的主要但可避免的障碍。