糖酵解是人体内一个至关重要的代谢途径，它能将葡萄糖转化为丙酮酸。尽管丙酮酸已被证实是糖酵解过程中的关键终产物，且具有能量代谢和生物合成的双重作用，但其非代谢功能却尚未得到充分研究。
2026年2月27日，四川省医学科学院·四川省人民医院、电子科技大学医学院郑慧团队在Cell在线发表题为“Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation”的研究论文，该研究报道了一种由丙酮酸介导的蛋白质后翻译修饰（PTM），即蛋白质丙酮酸化现象。该研究发现，高葡萄糖水平诱导的糖酵解会促进信号转导及转录激活因子 1（STAT1）在赖氨酸 201 位点（K201）的丙酮酸化，从而阻断 STAT1 与信号转导及转录激活因子 2（STAT2）的相互作用，进而抑制 I 型干扰素（IFN-I）信号传导和抗病毒免疫反应。
因此，STAT1-K201R 敲入小鼠表现出增强的 IFN-I 抗病毒免疫能力。值得注意的是，高葡萄糖水平会促进 STAT1 的丙酮酸化，并减弱人类对病毒感染或 IFN-I 治疗的免疫反应。本研究揭示了蛋白质的丙酮酸化修饰现象，阐明了丙酮酸这一代谢产物的非代谢功能，并深入探讨了高血糖如何通过丙酮酸抑制 IFN-I 抗病毒免疫反应，从而为预防和治疗病毒感染提供了改善 IFN-I 免疫活性的策略。
糖酵解途径作为一种在各类生物体内高度保守的代谢途径，在核心碳代谢中发挥着重要作用。这一分解代谢过程将一个葡萄糖分子分解为两个丙酮酸分子，而丙酮酸是糖酵解的最终产物。在有氧条件下，丙酮酸进入三羧酸循环以生成乙酰辅酶 A（acetyl-CoA），而在无氧条件下则会生成乳酸。糖酵解途径由一系列代谢酶调控，包括己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）、烯醇化酶（ENO）和丙酮酸激酶（PK）。
在这些 PK 中，丙酮酸激酶 M2（PKM2）是一种普遍表达的 PK，它对糖酵解的通量起着关键的调节作用。PKM2 通过催化糖酵解的最后一步将磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸并产生 ATP。已有研究表明，丙酮酸不仅是能量代谢中的关键代谢物，还在细胞稳态中发挥着重要作用。此外，丙酮酸代谢的失调与多种病理状况有关，包括 2 型糖尿病、癌症和其他疾病。然而，这种代谢物丙酮酸的非代谢功能尚未得到充分探索。
文章模式图（图源自Cell）
近期的研究表明，丙酮酸的下游代谢产物乳酸能够对蛋白质进行修饰，并导致蛋白质的乳酰化现象。蛋白质的乳酰化修饰已成为一种在多种生物过程中起关键作用的调控机制，这些过程包括 DNA 修复、先天免疫、肿瘤发生以及同源重组修复等。有趣的是，有报道称丙酮酸能够与细菌、藻类和酵母中的单糖残基（如葡萄糖、半乳糖、甘氨葡萄糖和甘露糖）结合，从而产生糖基化的丙酮酸化现象，而这种现象迄今尚未在人类体内发现。糖基化的丙酮酸化所报道的功能包括对细胞外多糖的黏度产生影响、细菌与植物的共生关系以及细菌细胞壁的锚定作用。然而，蛋白质是否能通过丙酮酸进行修饰形成蛋白质丙酮酸化以及蛋白质丙酮酸化的生物学意义尚未有报道。
该研究揭示了糖酵解的最终产物——丙酮酸，能够作为一种小分子供体，与蛋白质发生共价结合，从而产生一种蛋白质后翻译修饰（PTM），即蛋白质丙酮酸化。已有报道指出，高血糖会加重糖尿病患者因严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）引起的 2019 年冠状病毒病（COVID-19）的严重程度。然而，高血糖是否以及如何影响抗病毒免疫机制仍不清楚。
该研究发现高血糖上调糖酵解会促进信号转导及转录激活因子 1（STAT1）蛋白在赖氨酸 201 位点（Lys201；K201）的丙酮酸化，进而抑制 I 型干扰素（IFN-I）信号的活性。重要的是，STAT1 K201R 敲入小鼠表现出增强的 IFN-I 抗病毒免疫能力。总之，本研究不仅确定了蛋白质丙酮酸化现象，还建立了丙酮酸代谢与 IFN-I 抗病毒免疫活性之间的联系。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8
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