做手术时，长期喝酒的人常常需要更多麻醉药才能起效，麻醉起效慢、维持时间还短，这是临床医生常会遇到的难题。为啥长期饮酒会让身体对麻醉药不敏感？是肝脏代谢变快了，还是身体有了其他变化？这篇发表在《Cell Reports》的研究就揪出了背后的元凶—— 肠道菌群代谢的腺苷，它会通过调控大脑的受体，让麻醉药的效果大打折扣。
2026年2月18日，来自云南农业大学周合江研究团队做了一项专门研究，标题为《 Adenosine signaling driven by the gut microbiota underlies chronic alcohol-induced anesthetic resistance》，相关成果发表在《Cell Reports》期刊上。 本研究发现慢性酒精摄入会改变人和小鼠的肠道菌群组成，导致菌群代谢产物腺苷水平升高，该物质会在转录后水平下调大脑中麻醉药的核心靶点 GABAA 受体（GABRA1 亚基）的表达，进而降低麻醉药的起效效率、缩短维持时间，形成麻醉耐受；粪菌移植实验证实肠道菌群是关键介导者，补充腺苷脱氨酶降低腺苷水平、过表达 GABRA1 均可恢复麻醉敏感性，同时发现该过程存在肠道菌群依赖和非依赖的双重机制。
也就是说，长期喝酒会把人和小鼠的肠道菌群搅乱，让肠道里的腺苷变多；这种腺苷会跑到大脑里，让麻醉药发挥作用的关键靶点变少，结果就是麻醉药起效慢、撑的时间短，得用更多药才行。下面我们就结合实验数据，具体看看研究人员是如何一步步验证这些结论、揭开背后的作用机制的。
研究亮点
慢性酒精暴露会降低人类受试者与小鼠模型对麻醉药物的效果响应
酒精扰动引发的肠道菌群失衡，以及由此导致的腺苷水平升高，是该现象的核心诱因
腺苷诱导的GABAA受体表达下调，介导了麻醉敏感性的降低
研究纳入502名接受气管插管全麻的患者，按饮酒频率分为非饮酒、低频率、高频率饮酒组，发现饮酒组麻醉诱导时间显著延长，部分麻醉药用量增加；同时构建长期酒精灌胃小鼠模型，用异氟烷（吸入式）和戊巴比妥钠（腹腔注射）做麻醉实验，发现酒精组小鼠麻醉诱导时间更长、维持时间更短，与人体结果一致。此外，小鼠经 5 周酒精处理后出现亚临床肝损伤，但无明显肝脂肪变性，排除了肝脏结构损伤的直接影响。也就是说，无论人还是小鼠，长期喝酒都会让麻醉药的效果变差，这是一个普遍现象。
肠道菌群是介导麻醉耐受的关键
为探究机制，先做戊巴比妥钠药代动力学实验，发现酒精组小鼠仅在麻醉维持期大脑药物浓度降低，无法解释诱导期的耐受，说明存在代谢外的机制。随后开展粪菌移植（FMT）实验，将酒精暴露的小鼠 / 人类粪便移植给无菌小鼠，受体小鼠也出现了麻醉耐受；而抗生素清除肠道菌群后，酒精仍能轻微降低麻醉敏感性。实验发现，肠道菌群的改变是酒精致麻醉耐受的核心原因，但同时还存在菌群非依赖的辅助机制，二者共同作用。
酒精致肠道菌群和代谢物重构，腺苷为核心差异代谢物
对酒精暴露的人和小鼠粪便做宏基因组测序和非靶向代谢组学分析，发现二者肠道菌群组成均发生显著改变（α 多样性无差异，β 多样性差异显著），但优势菌不同；代谢物分析显示，嘌呤代谢是人和小鼠肠道、小鼠血清中唯一共同的差异代谢通路，腺苷是唯一在人肠道、小鼠肠道和血清中均升高的代谢物，而 GMP 等嘌呤代谢物无此规律。长期饮酒会让肠道菌群换了种类，最终导致腺苷这个代谢物大量产生，成为连接肠道和大脑的关键信号分子。
腺苷是介导麻醉耐受的核心因子
通过腺苷 / AMP/GMP 长期灌胃小鼠实验，发现仅腺苷和 AMP 会导致麻醉耐受，GMP 无此作用；给酒精暴露小鼠注射腺苷脱氨酶（ADA）降低腺苷水平后，麻醉敏感性完全恢复；粪菌移植受体小鼠的腺苷水平也显著升高。同时发现，人与小鼠肠道中均有特定菌群与腺苷水平正相关，且菌群中腺苷合成基因上调、代谢基因下调，导致腺苷蓄积。腺苷是酒精通过肠道菌群致麻醉耐受的关键执行者，清除腺苷就能逆转耐受。
腺苷通过下调GABAA受体降低麻醉药效
抗生素清除菌群后腺苷处理实验证实，腺苷无需肠道菌群即可直接降低麻醉药效；对小鼠皮层做蛋白质组学分析，发现酒精和腺苷处理均显著改变神经元系统相关蛋白，且富集于 GABA 受体通路；免疫荧光和Western blot实验显示，酒精、腺苷会下调 GABAA 受体 GABRA1 亚基的蛋白表达（mRNA 无变化，即转录后调控），GMP 则无此作用；AAV 病毒过表达 GABRA1后，酒精暴露小鼠的麻醉敏感性完全恢复。此外，短期酒精 / 腺苷处理无上述效应，与短期饮酒不影响麻醉药效的临床现象一致。结果表明，腺苷直接作用于大脑，让麻醉药的靶点变少，最终导致麻醉药失效，且这个过程只在长期暴露后发生。
全文总结
本研究从临床现象出发，结合人体样本和小鼠模型，通过宏基因组、代谢组、蛋白质组多组学分析，结合粪菌移植、药物干预、基因过表达等实验，证实慢性酒精摄入通过重构肠道菌群，使代谢产物腺苷升高，腺苷直接作用于大脑皮层，在转录后水平下调麻醉药核心靶点 GABAA 受体（GABRA1）的表达，进而导致人和小鼠出现麻醉耐受；同时发现该过程存在肠道菌群依赖和非依赖的双重机制，降低腺苷水平或过表达 GABRA1 均可恢复麻醉敏感性，为临床解决长期饮酒者的麻醉难题提供了全新的靶点和思路。
研究意义
本研究首次揭示了肠道菌群 - 腺苷 - GABAA 受体轴在慢性酒精诱导麻醉耐受中的核心作用，填补了该领域分子机制的空白，将肠道菌群与麻醉药效关联起来，拓展了对 “肠道 - 大脑轴” 功能和药物 - 菌群相互作用的认知。临床层面，该研究为长期饮酒患者的麻醉方案制定提供了科学依据，提示可通过检测腺苷水平、调控肠道菌群或靶向抑制腺苷通路，优化麻醉药用量、提升麻醉效果，降低手术麻醉风险。同时，该研究也为探究酒精对中枢神经系统药物效应的影响提供了新范式，为后续开发相关干预药物奠定了基础。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117015
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