撰文丨圣剑追魂
排版丨脑声常谈
在神经科学的长河中，有些实验室注定扮演“开路先锋”的角色。陈宙峰教授的课题组正是如此。
图片来源：Washington University in St. Louis
在2007年之前，“痒”在科学研究中地位尴尬。它长期被视为“疼痛的微形式”，活在疼痛研究的巨大阴影下，无人问津。然而，陈宙峰团队在圣路易斯华盛顿大学医学院的一系列开创性工作，彻底改写了这一局面。从2007年发表在《自然》杂志上首次发现“痒基因”GRPR开始，陈宙峰实验室以一己之力，为现代痒觉研究领域奠定了分子与神经环路的基础。
图片来源：openi.nlm.nih.gov
陈宙峰课题组的核心贡献，在于他率先提出了神经肽编码躯体感觉的理论。他不仅证明了痒觉是由专门的神经元（GRPR神经元）传递的独立感觉，从而结束了长达一个世纪的“痒痛之争”；还系统性地破解了临床难题，如“为什么止痛的吗啡会引起瘙痒”（Cell, 2011）以及“为什么越挠越痒”（Neuron, 2014）。
图片来源：Neuron
陈宙峰教授的研究版图从未局限于“痒”。近年来，他的研究视野从单纯的厌恶感扩展到更为复杂的本能情感行为。他带领团队在愉悦触觉（Science, 2022）、传染性痒/共情行为（Science, 2017；Cell Reports, 2022）以及本能救援行为（PNAS, 2025）等领域取得了令人瞩目的突破。这些发现打破了传统认知——例如，小鼠并非缺乏共情能力的低等动物，它们能通过催产素通路对被麻醉的同伴实施“救死扶伤”；又例如，大脑中存在一条绕过视觉皮层的古老视觉通路，专门用于传递社会性的传染性行为。
图片来源： Cell Reports
从揭示个体如何感知不适，到理解群体如何通过共情与触碰建立联结，陈宙峰实验室的研究不断刷新着我们对“感觉”的定义。以下便是这场持续近二十年的科学探索中，那些不可错过的经典篇章。
文章集锦
Lmx1b对血清素能神经元的发育机制探究
血清素能神经元的特化与分化需要胞外信号分子和胞内转录因子协同作用或级联调控。
2003年8月3日，《Nature Neuroscience》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作（复旦大学丁玉强教授为一作），该研究阐释了小鼠体内调控血清素能神经元特化与分化的遗传级联反应。该级联反应中的一个关键决定因子是含LIM同源结构域的基因Lmx1b，该基因对于中枢神经系统中所有血清素能神经元的发育是必需的。
他们发现：在血清素能神经元发育过程中，Lmx1b是一个关键的中间因子，它连接了由Nkx2-2介导的早期特化过程与由Pet1介导的终末分化过程。他们还发现：尽管尾侧和嘴侧血清素能神经元共享部分调控组分，但控制它们发育的遗传级联反应是不同的。
本研究证实Lmx1b是调控中枢神经系统所有血清素能神经元发育的关键转录因子。它连接上游Nkx2-2与下游Pet1，在遗传级联中起承上启下作用。
脊髓背角胃泌素释放肽受体特异性介导脊髓
痒，或称瘙痒，被定义为一种不愉快的皮肤感觉，作为一种生理性自我保护机制，旨在防止身体受到有害外界物质的伤害。慢性瘙痒是肾脏疾病、肝脏疾病以及特应性皮炎等几种严重皮肤病所导致的一个重要临床问题。然而，中枢神经系统中痒觉特异性介质的身份仍不清楚。
2007年7月25日，《Nature》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作（中科院神经所党委书记孙衍刚副主任为一作），该研究阐释了胃泌素释放肽受体在脊髓背角特异性介导痒觉的重要作用。
他们发现，胃泌素释放肽特异性地表达于一小部分肽能背根神经节神经元中，而其受体GRPR的表达则局限于脊髓背角板层I。与野生型小鼠相比，GRPR突变小鼠在热、机械、炎症性和神经病理性疼痛反应方面表现相当。相反，在瘙痒原刺激下，GRPR突变小鼠诱发的抓挠行为显著减少，而对疼痛刺激的反应则正常。此外，直接进行脊髓蛛网膜下腔注射GRPR拮抗剂能在三个独立的瘙痒模型中显著抑制抓挠行为。这些数据表明，在脊髓水平，GRPR是介导痒觉而非痛觉所必需的。
综上所述，GRPR可能是第一个特异性用于介导脊髓背角痒觉的分子，从而可能为抗瘙痒药物的研发提供一个中枢性治疗靶点。
特异性介导痒觉的细胞基础
痒觉与痛觉是两种截然不同的感觉。尽管Chen Lab前期研究表明胃泌素释放肽受体（GRPR）是脊髓中一个痒觉特异性基因，但关于痒觉与痛觉是否具有各自独立的神经通路，尚未可知。
2009年8月6日，《Science》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作（中科院神经所党委书记孙衍刚副主任为一作），本研究通过选择性消融小鼠脊髓中表达GRPR的板层I神经元，发现这些小鼠对所有 tested的致痒刺激（无论其是否依赖组胺）所诱发的抓挠行为均表现出显著缺陷。相反，其疼痛行为则未受影响。他们还发现，GRPR阳性神经元不同于一直处于争论焦点的脊髓丘脑束神经元。
综上，本研究表明GRPR阳性神经元构成了脊髓中一条长期探寻的痒觉标志性环路。
脊髓阿片类药物诱导的瘙痒：MOR1D异构体通过异源二聚化单向激活GRPR信号通路介导瘙痒与镇痛的解离
脊髓阿片类药物诱导的瘙痒是疼痛治疗中常见的副作用，既往被认为源于疼痛抑制。
2011年10月14日，《Cell》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作，该研究发现：μ-阿片受体异构体MOR1D是吗啡诱导抓挠行为的必要分子，而异构体MOR1仅介导吗啡诱导的镇痛效应。MOR1D在脊髓中与胃泌素释放肽受体形成异源二聚体，进而传递瘙痒信息。
他们还发现，吗啡可触发GRPR与MOR1D的共同内化，而GRP则特异性诱导GRPR内化及不依赖于吗啡的抓挠行为。通过对GRPR下游效应分子PLCβ3及IP3R3进行分子与药理学抑制，可特异性阻断吗啡诱导的抓挠行为而不影响其镇痛效应，这一发现为阿片类药物诱导瘙痒的防治提供了潜在策略。此外，阻断MOR1D-GRPR异源二聚体的形成亦可减弱吗啡诱导的抓挠行为，而对镇痛效应无影响。
综上所述，本研究提示阿片类药物诱导的瘙痒是与镇痛作用并存但彼此独立的主动过程，其机制在于MOR1D通过异源二聚体形成对GRPR信号通路进行单向交叉激活。
血清素系统通过5-HT1A受体介导的GRP-GRPR信号下行易化调控痒觉传递痒觉传递的中枢调控机制尚不完全清楚。
2014年11月19日，《Neuron》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作，该研究揭示了一条由血清素介导的、从延髓头端腹内侧区下行至脊髓的神经通路，此通路通过易化胃泌素释放肽（GRP）-胃泌素释放肽受体（GRPR）信号传导来调控痒觉传递。
他们发现：激活下行血清素能通路或脊髓应用5-HT1A受体激动剂可显著增强抓挠行为，而敲除5-HT1A受体或应用其拮抗剂则抑制痒觉反应。机制研究表明，5-HT1A受体位于GRPR阳性神经元突触前，其激活可促进GRP的释放，从而增强GRPR介导的痒觉传递。
本研究揭示了下行血清素系统通过5-HT1A受体易化GRP-GRPR信号通路调控痒觉传递的新机制，为理解痒觉的中枢调控及开发抗瘙痒治疗策略提供了新的理论基础。
小鼠传染性痒行为的分子与神经基础
传染性痒在人类社会普遍存在，但啮齿类动物是否存在这一行为尚不清楚。
2017年3月10日，《Science》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作（空军军医大学唐都医院临床实验科（疼痛生物医学研究所）于耀清主任为一作），该研究采用无预先训练或奖赏的行为范式，发现小鼠在观察同种个体抓挠后也会出现抓挠行为。
研究显示，表现出传染性抓挠的小鼠其下丘脑视交叉上核神经元活性增强。敲除视交叉上核中的胃泌素释放肽受体或其阳性神经元，可消除传染性抓挠行为；而通过化学遗传学抑制视交叉上核内胃泌素释放肽神经元同样可复现这一现象。激活视交叉上核的胃泌素释放肽/胃泌素释放肽受体神经元则可诱发抓挠行为。
本研究表明：胃泌素释放肽-胃泌素释放肽受体信号在视交叉上核内传递传染性痒信息中发挥既必要又充分的作用。该发现对于理解社会传染性行为的神经环路调控机制具有重要意义。
触觉向痒觉转化的脊髓神经环路
触觉与痒觉对于诱发防御性及情绪性反应至关重要，轻度的触觉刺激有时可诱发不愉快的痒觉（即机械性痒或触诱发痒），但脊髓中介导这一触-痒转化的神经基础尚不明确。
2020年10月8日，《Nature Communications》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作，该研究发现：速激肽2阳性脊髓中间神经元接收来自Aβ低阈值机械感受器的直接传入信号，并与胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性神经元形成单突触联系。
消融或抑制Tac2阳性中间神经元可显著减弱机械性痒，但对急性化学性痒及有害触觉信息的传递无影响。化学遗传学抑制Tac2阳性神经元同样可导致小鼠慢性干皮病痒（一种化学性痒模型）行为显著缺陷。与此一致的是，消融对于传递化学性痒至关重要的GRPR阳性神经元亦可完全消除机械性痒。
综上所述，本研究表明无害性触觉与化学性痒信息汇聚于GRPR阳性神经元，从而揭示了一条精巧的、负责将无害触觉转化为致痒感觉的脊髓神经环路。
胃泌素释放肽在感觉神经元中作为非组胺依赖性痒觉神经递质的功能研究
胃泌素释放肽作为非组胺依赖性痒觉的神经递质已被广泛认可，但其作用位点（感觉神经元 vs 脊髓）仍存争议。
为明确胃泌素释放肽在感觉神经元中的功能，2020年月13日，《Nature Communications》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作（华盛顿大学Research Instructor Devin M Barry为一作），他们构建了GRP- floxed 小鼠品系。研究发现，感觉神经元条件性敲除胃泌素释放肽可显著减弱非组胺依赖性痒觉，而对组胺诱导的痒觉无影响。
通过GRP-Cre 基因敲入小鼠品系，他们发现皮肤表皮上层由胃泌素释放肽阳性神经纤维特异性支配；通过光遗传学与化学遗传学技术激活皮肤中的这些纤维，可诱发痒觉相关而非痛觉相关的抓挠或擦拭行为。相反，通过交叉遗传学消融脊髓胃泌素释放肽阳性神经元并不影响痒觉或痛觉传递，表明脊髓胃泌素释放肽神经元在痒觉传递中是非必需的。
综上所述，胃泌素释放肽是感觉神经元中介导非组胺依赖性痒觉的神经肽，且胃泌素释放肽阳性感觉神经元特异性地负责痒觉传递。
非经典视网膜-ipRGCs-视交叉上核-丘脑室旁核视觉通路介导传染性痒行为
传染性痒行为用于向同类示警环境中的不良刺激，对社会性动物的生存至关重要。下丘脑视交叉上核中的胃泌素释放肽及其受体已被证实可介导小鼠的传染性痒行为。
2022年10月4日，《Cell Reports》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作（西奈山伊坎医学院Hu Lab Instructor Fang Gao为一作），该研究发现：光敏性视网膜神经节细胞通过垂体腺苷酸环化酶激活肽-垂体腺苷酸环化酶激活肽1型受体信号，以不依赖于黑视素的方式将视觉痒信息从视网膜传递至视交叉上核的胃泌素释放肽神经元。由此，胃泌素释放肽受体阳性神经元将该信息继续传递至丘脑室旁核。
令人惊讶的是，视觉皮层与上丘均未参与传染性痒行为的调控。在体钙成像与细胞外记录揭示了胃泌素释放肽受体阳性神经元在传染性痒过程中具有特异性的神经活动特征。
综上，本篇文章提出：视网膜-光敏性视网膜神经节细胞-视交叉上核-丘脑室旁核通路构成了一条此前未知的视觉通路，该通路可能进化用于加工运动视觉信息，编码显著的环境线索，并使动物能够模仿同种个体的行为，从而作为一种应对不良环境的预适应机制。
愉悦触觉的分子与神经基础
愉悦触觉通过提供情感与心理支持，在缓解社会隔离与应激反应中发挥重要作用，然而其潜在机制尚不明确。
2022年4月28日，《Science》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作（复旦大学刘本龙研究员为一作、深圳湾实验室副研究员乔丽娜为共一），该研究采用愉悦触觉条件位置偏好范式，发现消融脊髓中Prokr2兴奋性中间神经元，或感觉神经元中其配体Prok2，可完全消除小鼠的愉悦触觉条件位置偏好，而不影响其痛觉与痒觉行为。
基因突变小鼠在应激反应与亲社会行为方面表现出显著缺陷。此外，Prokr2阳性神经元对轻柔抚摸刺激响应最为强烈，并可编码奖赏价值。
本研究首次鉴定Prok2作为一种长期探寻的神经肽，负责编码愉悦触觉并将其传递至脊髓Prokr2阳性神经元。这些发现对于阐明愉悦触觉缺失导致社交回避行为及精神障碍的发病机制具有重要意义。
不同催产素信号通路协同介导小鼠救援样行为的神经机制
自发性救援行为对于提升社会性动物的福祉与生存能力至关重要，然而，识别并响应同种个体困境的神经机制尚不清楚。
2025年4月23日，《PNAS》杂志在线刊登了圣路易斯华盛顿大学陈宙峰课题组研究组的重要工作（心理所胡理研究员和深圳湾实验室陈宙峰研究员为论文的共同通讯作者，心理所张峰瑞博士和美国圣路易斯华盛顿大学博士后刘娟为共同第一作者），该研究发现：观察者小鼠在接触到处于麻醉状态的同种个体时会经历应激状态，进而自发表现出针对意识丧失同类的救援样行为。该行为既可促进麻醉小鼠提前苏醒，同时亦可缓解救助小鼠自身的应激反应。
他们还发现，下丘脑室旁核释放的内源性催产素作用于中央杏仁核的催产素受体，调控救援样行为的情感成分；而室旁核释放的催产素作用于终纹床核背侧的催产素受体，则介导该行为的运动成分。
进一步研究表明，这两条通路表现出不同的时间动力学特征与功能分工：室旁核-中央杏仁核催产素通路以短暂且强烈的方式激活，作为救援样行为的触发因素；而室旁核-终纹床核背侧催产素通路则以持续性的方式响应，确保行为的维持。
综上，本研究揭示了啮齿类动物具有执行针对性救助行为的显著能力，并提出不同皮层下催产素能通路通过选择性与协同性调控，分别介导救援样行为的运动与情感成分。
总结
从揭示痒觉独立于痛觉的神经基础，到解码愉悦触觉的情感密码；从破解阿片类药物瘙痒的分子困境，到洞察共情与救援行为的神经环路——陈宙峰课题组的一系列原创性工作，不仅重塑了躯体感觉领域的基本理论框架，更将研究视野拓展至社会情感行为的核心机制。这些成果既是过去二十余年探索的里程碑，也为未来慢性瘙痒治疗、精神疾病干预及亲社会行为解析开辟了新的方向。
参考文献：
1.Ding YQ, Marklund U, Yuan W, Yin J, Wegman L, Ericson J, Deneris E, Johnson RL, Chen ZF. Lmx1b is essential for the development of serotonergic neurons. Nat Neurosci. 2003 Sep;6(9):933-8. doi: 10.1038/nn1104. PMID: 12897786.
2.Sun YG, Chen ZF. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. 2007 Aug 9;448(7154):700-3. doi: 10.1038/nature06029. Epub 2007 Jul 25. PMID: 17653196.
3.Sun YG, Zhao ZQ, Meng XL, Yin J, Liu XY, Chen ZF. Cellular basis of itch sensation. Science. 2009 Sep 18;325(5947):1531-4. doi: 10.1126/science.1174868. Epub 2009 Aug 6. PMID: 19661382; PMCID: PMC2786498.
4.Liu XY, Liu ZC, Sun YG, Ross M, Kim S, Tsai FF, Li QF, Jeffry J, Kim JY, Loh HH, Chen ZF. Unidirectional cross-activation of GRPR by MOR1D uncouples itch and analgesia induced by opioids. Cell. 2011 Oct 14;147(2):447-58. doi: 10.1016/j.cell.2011.08.043. PMID: 22000021; PMCID: PMC3197217.
5.Zhao ZQ, Liu XY, Jeffry J, Karunarathne WK, Li JL, Munanairi A, Zhou XY, Li H, Sun YG, Wan L, Wu ZY, Kim S, Huo FQ, Mo P, Barry DM, Zhang CK, Kim JY, Gautam N, Renner KJ, Li YQ, Chen ZF. Descending control of itch transmission by the serotonergic system via 5-HT1A-facilitated GRP-GRPR signaling. Neuron. 2014 Nov 19;84(4):821-34. doi: 10.1016/j.neuron.2014.10.003. Epub 2014 Oct 30. PMID: 25453842; PMCID: PMC4254557.
6.Yu YQ, Barry DM, Hao Y, Liu XT, Chen ZF. Molecular and neural basis of contagious itch behavior in mice. Science. 2017 Mar 10;355(6329):1072-1076. doi: 10.1126/science.aak9748. PMID: 28280205; PMCID: PMC5502115.
7.Chen S, Gao XF, Zhou Y, Liu BL, Liu XY, Zhang Y, Barry DM, Liu K, Jiao Y, Bardoni R, Yu W, Chen ZF. A spinal neural circuitry for converting touch to itch sensation. Nat Commun. 2020 Oct 8;11(1):5074. doi: 10.1038/s41467-020-18895-7. PMID: 33033265; PMCID: PMC7545208.
8.Barry DM, Liu XT, Liu B, Liu XY, Gao F, Zeng X, Liu J, Yang Q, Wilhelm S, Yin J, Tao A, Chen ZF. Exploration of sensory and spinal neurons expressing gastrin-releasing peptide in itch and pain related behaviors. Nat Commun. 2020 Mar 13;11(1):1397. doi: 10.1038/s41467-020-15230-y. PMID: 32170060; PMCID: PMC7070094.
9.Gao F, Ma J, Yu YQ, Gao XF, Bai Y, Sun Y, Liu J, Liu X, Barry DM, Wilhelm S, Piccinni-Ash T, Wang N, Liu D, Ross RA, Hao Y, Huang X, Jia JJ, Yang Q, Zheng H, van Nispen J, Chen J, Li H, Zhang J, Li YQ, Chen ZF. A non-canonical retina-ipRGCs-SCN-PVT visual pathway for mediating contagious itch behavior. Cell Rep. 2022 Oct 4;41(1):111444. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111444. PMID: 36198265; PMCID: PMC9595067.
10.Liu B, Qiao L, Liu K, Liu J, Piccinni-Ash TJ, Chen ZF. Molecular and neural basis of pleasant touch sensation. Science. 2022 Apr 29;376(6592):483-491. doi: 10.1126/science.abn2479. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35482870; PMCID: PMC9508691.
11.Zhang FR, Liu J, Wen J, Zhang ZY, Li Y, Song E, Hu L, Chen ZF. Distinct oxytocin signaling pathways synergistically mediate rescue-like behavior in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Apr 29;122(17):e2423374122. doi: 10.1073/pnas.2423374122. Epub 2025 Apr 23. PMID: 40267134; PMCID: PMC12054824.
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