《食品科学》：中国农业大学贺晓云副教授等：乳铁蛋白减轻肠道功能障碍的研究进展

肠道是人体消化和吸收营养物质的主要场所，也是机体最大的免疫器官。肠道屏障功能障碍被认为是导致多种病理生理状况产生的关键因素。通过增强肠道细胞间紧密连接，可诱导肠黏液、抗菌蛋白和免疫细胞的产生，并改善肠道微生态能修复受损的肠道屏障。

乳铁蛋白是一种安全有效的天然活性蛋白质，能够促进胃肠道发育，与刷状边缘受体结合后被肠细胞和隐窝细胞摄取，进而转运到血液中发挥其生理活性，通过调节机体代谢和肠道微生物群落结构有效改善肠道屏障损伤，在食品营养强化和疾病预防方面起着重要作用，有较强应用价值。

中国农业大学食品科学与营养工程学院的李懿、任鑫鑫、贺晓云*等对乳铁蛋白在修复肠道屏障和抵御肠道炎症方面的重要作用进行综述 ，以期为开发干预肠道性疾病的临床应用策略提供理论依据。

打开网易新闻 查看精彩图片

1

肠道屏障功能

健康完整的肠道屏障可分为机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障，包括肠上皮细胞、细胞间紧密连接、黏液层、微生物群落和免疫细胞。肠道屏障是机体和环境之间进行物质吸收和交换的媒介，作为重要的保护防御系统具有严格的调节机制，各部分相互作用对于维持肠道内环境的稳定至关重要。

肠道机械屏障由完整的上皮细胞和细胞间紧密连接组成，肠上皮细胞可归为吸收型和分泌型两大类，包括吸收上皮细胞、杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞、M细胞和簇状细胞。吸收上皮细胞占分化细胞的80%～90%，其微绒毛结构能扩大吸收面积有效参与体内营养物质吸收转运。杯状细胞分泌由黏蛋白和黏多糖组成的凝胶状黏液，建立肠黏膜上皮屏障。潘氏细胞分泌抗菌肽参与介导黏膜免疫过程。肠内分泌细胞分泌多种肽类激素如促胰液素、瘦素和胃饥饿素等调节消化过程，感应微生物代谢产物变化，识别病原体相关分子调控肠黏膜免疫。簇状细胞占分化细胞的0.4%，是肠道中白细胞介素（interleukin，IL）-25的唯一来源，在抵御寄生虫感染过程中起着重要作用。紧密连接通常位于顶端相邻上皮细胞间，相邻质膜几乎融合并紧紧贴合，封闭细胞间隙，限制分子的自由扩散，该结构主要由闭合蛋白（Occludin）、密封蛋白（Claudin）、连接黏附分子（JAM）和闭锁小带（ZOs）组成。

肠道化学屏障由消化液、肠黏膜上皮分泌的黏液及肠上皮细胞产生的抑菌物质组成。胃肠道分泌的胃酸、肠液、溶菌酶、消化酶和胆汁等化学物质能够有效抑制病原体在肠道内的定植，胆盐与肠腔中的内毒素结合形成难以吸收的复合物，使内毒素失活，降低体内炎性反应。溶菌酶破坏细菌细胞壁的肽聚糖结构，同时能够促进黏蛋白分泌，帮助形成致密的黏液层。黏液层主要由黏蛋白、水、免疫分子和抗菌肽组成，黏蛋白是其关键组成部分，主要由杯状细胞分泌，可分为广泛表达于肠道的分泌型黏蛋白和覆盖于肠细胞表面的膜结合型黏蛋白，是抵御微生物侵入的第一道防线。潘氏细胞分泌多种抗菌肽，包括

肠相关淋巴组织、肠系膜淋巴结和浆细胞产生的分泌型抗体等构成肠免疫屏障，通过细胞免疫和体液免疫维持机体稳态。肠上皮内淋巴细胞和固有层淋巴细胞是肠道主要免疫细胞，通过产生多样细胞因子刺激免疫反应。树突状细胞作为抗原呈递细胞，通过激活T细胞介导先天免疫和适应性免疫。肠道巨噬细胞是固有层内最大的免疫细胞群，在结肠组织中广泛分布，肠稳态时能促进凋亡细胞清除和组织修复，并为肠道干细胞提供信号以帮助产生杯状细胞、潘氏细胞和肠上皮细胞，而肠失衡时会破坏肠道完整。肠道T细胞广泛分布于派氏结、肠固有层和上皮组织，根据表面受体的不同分为αβT细胞和γδT细胞两个亚群，γδT可释放干扰素γ（IFN-γ），刺激巨噬细胞产生IL-15参与免疫反应。在树突细胞的作用下，初始T细胞可分化为调节性T细胞（Tregs）和辅助性T细胞（Th），二者的平衡对肠道炎症反应起着重要作用。B细胞主要释放SIgA，中和细菌毒素并刺激肠黏液分泌，作为肠道免疫的第一道防线能够有效阻碍病原体对肠黏膜和肠上皮细胞的黏附。

肠道微生物群落构成生物屏障，参与吸收营养物质，降解食物残渣，促进肠道发育，稳定状态下与机体保持共生关系，促进保护性肠道免疫应答。超过99%的肠道细菌属于厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门，炎症反应导致肠黏膜变薄，肠道内氧气梯度水平发生变化，共生细菌多样性改变，厚壁菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌等有益菌比例降低，而变形杆菌、大肠杆菌和梭杆菌等致病性细菌显著增加。肠道失衡条件下，黏液降解细菌增加，促使肠上皮细胞暴露，伴随着短链脂肪酸细菌丰度减少，不能调节杯状细胞分化和黏蛋白糖基化，紧密连接被破坏。微生物群在免疫系统成熟过程中起着重要作用，影响中性粒细胞迁移和活性以及T细胞分化。双歧杆菌能够刺激细胞因子分泌，促进淋巴细胞成熟增殖，诱导树突状细胞成熟，增加肠道免疫球蛋白（Ig）A的分泌。普拉梭菌能刺激免疫细胞分泌IL-10和IFN-γ发挥抗炎作用，恢复肠道菌群多样性，缓解肠道炎症，促进树突状细胞分化、Tregs分化和上调丁酸表达维持免疫平衡。

2

乳铁蛋白概述

2.1 乳铁蛋白的分布

乳铁蛋白是一种非血红素铁结合糖蛋白，其分子质量约为80 kDa，由700 个氨基酸组成，在物种间具有较高同源性。乳铁蛋白最初在1939年分离乳清蛋白时被发现，并于1960年从牛乳和人乳中分离得到纯化物质。由于乳铁蛋白能够螯合铁离子，并与血清转铁蛋白序列有60%相似性，因此被归为转铁蛋白家族成员。乳铁蛋白主要存在于哺乳动物乳汁中，也由黏膜上皮细胞合成并分泌，广泛分布在眼泪、唾液、胃肠液和其他体液中。此外，已在某些多形核白细胞（如中性粒细胞）的黏膜表面和次级颗粒中也发现了乳铁蛋白，中性粒细胞在感染时通过脱颗粒作用释放乳铁蛋白，这一免疫反应有助于乳铁蛋白参与到抗菌过程中。

乳产品是乳铁蛋白的重要来源，腺体上皮细胞从乳腺表达和分泌乳铁蛋白。乳铁蛋白序列在物种间较保守，具有较高相似性，以常见物种为例，人源与牛源、马源和山羊乳铁蛋白序列分别约有70%、75%和71%同一性（图1），但其在乳中的含量因物种泌乳期、健康状况和品类差异而不同。乳铁蛋白在人初乳中质量浓度最高，约为7 g/L，在成熟乳中约1 g/L。牛初乳中的乳铁蛋白质量浓度约为0.8 g/L，而成熟牛乳中仅含0.03～0.49 g/L，占乳清蛋白总量的8.38%。驴乳中乳铁蛋白质量浓度约为0.4 g/L，占乳清蛋白总量的4.48%。羊乳中乳铁蛋白约占乳清蛋白总量的4.35%，马乳中乳铁蛋白约占乳清蛋白总量的9.89%。

打开网易新闻 查看精彩图片

打开网易新闻 查看精彩图片

打开网易新闻 查看精彩图片

打开网易新闻 查看精彩图片

打开网易新闻 查看精彩图片

2.2 乳铁蛋白的结构

乳铁蛋白由一条折叠成两个对称叶（N叶和C叶）的简单多肽链组成，其二级结构由

乳铁蛋白的双叶结构可逆地结合铁离子，根据其铁饱和度可分为铁饱和度低于5%的缺铁乳铁蛋白（Apo-Lf）和铁饱和度大于85%的铁饱和乳铁蛋白（Holo-Lf）。不同的三维构象和铁结合能力导致其生理活性功能不同，Apo-Lf的N叶开放而C叶封闭，Holo-Lf的双叶结构均封闭且不结合金属离子，故Holo-Lf高度稳定，抗蛋白酶水解能力更强，而Apo-Lf具有更高的抗氧化和抗菌活性。

乳铁蛋白的等电点约为8.7，哺乳动物乳汁的pH值约为6.7，因而乳铁蛋白在乳中表面带正电。乳铁蛋白是转铁蛋白家族中铁结合能力最强的蛋白质，pH 3的条件下也能够可逆地结合两个铁离子，而一般转铁蛋白仅能维持铁离子结合状态至pH值约为5.5。其铁结合能力能够保证游离铁浓度不超过10 -18 mol/L，防止铁不溶性氢氧化物沉淀形成，有害微生物摄取吸收以及芬顿反应中过氧化物负载导致组织、细胞和DNA的损伤。

不同物种来源的乳铁蛋白具有不同的糖基化位点，人乳铁蛋白中，糖基化位点主要在第138、479和624位天冬酰胺残基；牛乳铁蛋白主要糖基化位点在第233、368、476和545位天冬酰胺残基。糖基化位点可能影响蛋白的溶解度、免疫原性和抗水解能力，糖残基与蛋白质结构的相互作用小，糖基化在乳铁蛋白功能中的作用尚未完全阐明，大多数糖基化位点高度暴露在蛋白质表面，但为表征蛋白质结构和功能之间的关系提供了新的思路。

2.3 乳铁蛋白的功能特性

2.3.1 参与机体铁代谢

铁是机体所必需的微量矿物质营养素，参与DNA合成和细胞生长分化等关键生理过程，铁元素缺乏会损害哺乳动物发育，铁元素过载可能过量产生自由基，而乳铁蛋白通过结合、转运和释放铁维持机体铁稳态。

饮食摄入后，铁元素以三价铁形态到达肠腔，被还原为亚铁离子，随后通过转运蛋白和载体蛋白进入肠细胞，最后通过肠上皮细胞基底外侧膜的铁转运蛋白运送出细胞。乳铁蛋白能与细胞表面受体特异性结合并通过内吞作用进入细胞。当机体缺铁时，肠细胞表面形成更多的乳铁蛋白受体，增强铁的吸收率和利用率。当铁离子过载时，乳铁蛋白与转运蛋白作用驱动铁离子输出。

2.3.2 抗菌活性

乳铁蛋白具有广谱抑菌性，能够抑制大肠杆菌、幽门螺旋杆菌等革兰氏阴性菌，也能抑制金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌等革兰氏阳性菌。乳铁蛋白与需铁细菌竞争结合铁离子，剥夺致病菌的生长必需营养物质。此外，乳铁蛋白N端的阳性基团可与革兰氏阴性菌细胞膜的主要成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）相互作用，破坏细菌外膜结构，起到杀菌作用。乳铁蛋白能明显抑制半胱氨酸蛋白酶活性，进而抑制金黄色葡萄球菌的生长。

2.3.3 抗氧化活性

氧化应激会引发慢性退行性疾病的发展，发炎的组织和细胞产生并释放大量的活性氧（ROS），ROS的过度累积会导致机体氧化防御系统失衡。过氧化氢在铁离子作用下生成羟自由基并积累ROS，乳铁蛋白可以螯合机体内铁离子维持ROS保持稳态水平，改善体内铁代谢、保护神经系统和缓解氧化应激损伤。

2.3.4 调节机体免疫

在淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞中均已发现乳铁蛋白受体，乳铁蛋白能够诱导巨噬细胞活化，增强其吞噬能力，并促进树突状细胞成熟，与不同免疫细胞相互作用能够影响先天免疫系统。乳铁蛋白通过与LPS结合调节抑制Toll样受体（TLR）4信号通路，减弱LPS诱导的肠道损伤。另外，乳铁蛋白能促进T细胞和B细胞分化为调节性T细胞和抗原呈递细胞，提高机体免疫应答。

2.4 乳铁蛋白的应用

2013年实施的GB 14880—2012《食品营养强化剂使用标准》已将乳铁蛋白列为营养强化剂，允许其添加在婴儿配方奶粉中。2017年实施的GB 1903.17—2016《食品营养强化剂 乳铁蛋白》对乳铁蛋白的纯度要求进行了修改，将纯度提升至95%。美国食品药品管理局也将乳铁蛋白指定为安全的食品添加剂，可作为天然抑菌剂用于食品保鲜。此外，乳铁蛋白也能添加到动物饲料中强化营养价值，提高动物免疫力。2022年发布的《乳铁蛋白临床应用中国专家共识》证实了乳铁蛋白在降低婴幼儿呼吸道和胃肠道疾病发生率、改善贫血状态、提高幽门螺旋杆菌根治率及改善老年人免疫功能等方面具有较好干预效果。

3

乳铁蛋白对肠道功能障碍的影响

脂肠腔中的细菌、毒素和炎症物质发生易位，许多炎症激活剂如细胞因子和内毒素能激活细胞内信号通路，与特定受体结合并释放炎症介质。失控的炎症反应促进肠道屏障破坏，导致肠道通透性增加、肠黏膜脱落、肠道上皮细胞死亡、免疫功能受损和微生物群失调等，从而加剧肠道环境紊乱。肠道屏障功能障碍可引发多种疾病，应激性肠炎、坏死性小肠结肠炎、炎症性肠病等造成肠道区域间断性或连续性损伤，导致肠黏膜下层增厚、透壁炎症、隐窝脓肿和裂纹溃疡等，继而引起全身性免疫损伤。近年来多项研究表明乳铁蛋白能够维持肠道屏障完整、缓解肠道炎症、调节肠道免疫和微生物组成。乳铁蛋白对肠道屏障功能的改善作用如图2所示。

打开网易新闻 查看精彩图片

3.1 维持肠道屏障完整

肠上皮细胞及细胞间紧密连接是维持肠道内环境平衡的首要屏障，一方面选择性过滤营养素、水和电解质等物质进入机体；另一方面防止毒素、病原体或外来抗原入侵，肠上皮紧密连接一旦发生缺失或减少，会导致肠道高容量和无选择性地透过微生物和大分子物质，加剧炎症反应。乳铁蛋白可作为肠道发育调节剂，有效改善肠道结构，促进上皮细胞成熟，增强TJs水平，修复肠道屏障。

Zhao Xiao等利用人肠上皮隐窝细胞HIEC和人结直肠腺癌细胞Caco-2模型，探究乳铁蛋白对其生长的促进作用和对肠道屏障功能的影响，结果发现经乳铁蛋白处理后，细胞活力有效增强，碱性磷酸酶活性和单层细胞电阻值显著增加，在mRNA和蛋白质水平上提高了Claudin-1、Occludin和ZO-1 3 种标志性肠道TJs的表达。在葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，乳铁蛋白干预能显著增加黏糖蛋白2（MUC2）等结肠黏膜蛋白的表达，说明乳铁蛋白能够修复肠道黏膜，有效改善肠道屏障。

乳铁蛋白在生命早期的肠道发育过程中也起到积极作用，已有研究分别采用野生型小鼠和乳铁蛋白基因敲除母鼠作为母鼠喂养新生幼鼠，发现经含乳铁蛋白的乳汁哺育后，幼鼠肠道质量、长度以及麦芽糖酶/乳糖酶活性均显著增加，而麦芽糖酶/乳糖酶活性是肠道成熟的重要指标。此外，乳汁哺育后，肠道

ZO-1

Occludin

乳铁蛋白因其铁结合水平的不同而具备不同的生物活性，通过研究不同金属饱和度的牛乳铁蛋白对肠上皮屏障功能和肠黏膜的影响，发现乳铁蛋白无细胞毒性，不会诱导Caco-2细胞和巨噬细胞的炎症反应，保持肠道TJs水平。

TNF-α是由单核细胞分泌的促炎介质，与IL-1β和IL-6相互配合，募集和活化其他炎症元素以增强炎症反应。TNF-α是细胞死亡的重要调节因子，通过与肿瘤坏死因子受体1结合诱导细胞凋亡。Liu Jia等研究发现，乳铁蛋白能缓解坏死性小肠结肠炎患病小鼠的病理特征，下调IL-6和TNF-α表达，同时增加肠道干细胞标志物富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5（Lgr5）+表达和细胞增殖标志物Ki67阳性率，乳铁蛋白可通过刺激肠细胞发育缓解肠道损伤。TNF-α干扰肠道屏障期间，乳铁蛋白可有效恢复人结肠癌细胞HT-29和人结肠腺癌肺转移细胞T84的TJs表达，抑制上皮细胞凋亡，并减少小肠结肠炎耶尔森氏菌诱导的肠道通透性增大，保护肠道细胞系功能。

3.2 调节肠道炎性因子

细胞因子是一类具有生物活性的小分子蛋白，包括IL、趋化因子、IFN和TNF，能调节免疫功能，是破坏肠道屏障和调控炎症反应的重要靶标，也是多种肠道疾病的重要诱因。肠道损伤会诱发炎性细胞因子以激活肠道免疫，细胞因子通过控制细胞死亡、增殖、转运和针对病原体的炎症反应等关键过程维持肠道稳态，大量炎性因子释放会导致上皮结构严重损伤，乳铁蛋白能够调节肠道的过度炎症反应，并诱导干细胞增殖分化促进肠道修复。

乳铁蛋白显著增加IL-3和自噬微管相关蛋白轻链3（LC3B）蛋白表达和杯状细胞数量，降低信号传导和转录激活因子3（STAT3）、炎症细胞因子和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）表达，通过增强单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）和抑制mTOR-STAT3信号传导增强结肠自噬以对抗实验性应激诱导的结肠炎。口服乳铁蛋白能有效缓解DSS诱导的小鼠肠道炎症，改善小鼠疾病活动指数、结肠缩短量、组织病理学评分及炎症因子表达。不同铁饱和度的乳铁蛋白对DSS诱导的结肠炎小鼠治疗效果不同，相比Holo-Lf，Apo-Lf能显著缓解溃疡性结肠炎症状，降低体内TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子水平。

内毒素是细菌产生的有毒化合物，肠道中有大量细菌定植，细菌增殖、裂解和死亡过程中均可释放LPS，诱导肠道通透性增加，引起杯状细胞死亡，肠道黏液层变薄。TLR属于模式识别受体，是主要的LPS受体，TLR4结合LPS后触发髓样分化因子88（MyD88）与IL-1受体相关激酶4（IRAK4）的相互作用，传递信号到核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），激发炎症信号通路。NF-κB接收到刺激信号后与靶基因结合启动炎症因子转录，促使促炎介质释放，引起巨噬细胞浸润，释放过量氧自由基，引起免疫系统紊乱，加重炎症反应。同时，过量的氧自由基扰乱机体氧化还原平衡，刺激促炎细胞因子产生，破坏肠黏膜细胞。目前的研究发现，乳铁蛋白主要通过干预NF-κB信号通路缓解肠道炎症环境。

Buey等将乳铁蛋白、乳清作为肠道先天免疫和氧化应激的调节剂探究其对肠上皮细胞的影响，发现均未引起肠上皮细胞氧化损伤，乳铁蛋白和乳清都降低了LPS诱导的细胞氧化应激水平和TLR激活的炎症反应。

乳铁蛋白可通过NF-κB和MAPK信号通路有效抑制LPS诱导的猪肠上皮IPEC-J2细胞炎症，降低细胞内ROS、丙二醛（MDA）以及炎性细胞因子水平，上调Nrf2相关因子的表达，有效保持肠细胞屏障完整并减轻氧化应激水平。

利用LPS构建体内外幼儿肠道屏障损伤模型，乳铁蛋白能够下调肠上皮细胞及血液中IL-1β、IL-6、TNF-α和IFN-γ等炎症细胞因子的表达，同时通过调控ELAV样蛋白1（ELAVL1）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/NF-κB通路改善肠道损伤。Apo-Lf可有效抑制LPS诱导的肠上皮细胞炎症，下调TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症因子表达，过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）信号通路的靶蛋白PPAR-γ和果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）被激活，Apo-Lf通过调节NF-κB/PPAR信号通路对LPS诱导的肠道炎症损伤有保护作用。

放射性肠损伤小鼠模型中，乳铁蛋白干预能有效缓解小鼠体质量下降和肝脏氧化损伤，显著增长肠绒毛长度，Lgr5+和Ki67表达明显升高，乳铁蛋白处理能维持肠道结构完整和肠道细胞增殖再生能力，同时乳铁蛋白显著下调二价转运蛋白和二价铁离子的含量，上调溶质载体家族成员（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白表达，降低MDA和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）水平，乳铁蛋白改善放射性肠损伤造成的小肠组织铁死亡的作用机制可能与调节铁代谢和GSH-GPX4途径有关。

3.3 激活肠道免疫

肠道是机体最大的免疫器官，IgG是初级免疫中最持久的抗体，能够有效抵御侵染并促进巨噬细胞的吞噬作用，而IgA是机体黏膜免疫的重要组成部分，是肠黏膜系统中主要的Ig类型，其能够有效控制细菌易位并中和黏膜表面的细菌毒素，在机体免疫中发挥着关键作用。免疫细胞和致病性免疫细胞失衡是炎症性肠病黏膜炎症和组织破坏的关键驱动因素。

以急性应激BLAB/c小鼠为模型，研究发现口服乳铁蛋白能有效增强远端小肠派尔集合淋巴结和固有层CD4 + 、CD8 + 细胞水平及IgA和SIgA表达，以改善小鼠的肠道稳态。Sarkar等研究了乳铁蛋白干预对新生仔猪生长性能、免疫蛋白和肠道完整性的影响，发现乳铁蛋白处理有效提高了新生仔猪的存活率，增加血清IgG浓度和IgA浓度，同时上调转化生长因子-β（TGF-β）表达，有效维持肠道上皮黏膜功能完整性，促进肠道成熟。

乳铁蛋白及其胃蛋白酶水解物影响外周血单个核细胞（PBMCs）和浆细胞样树突状细胞（pDCs）中IFN-α的产生，在单链RNA病毒存在的情况下，乳铁蛋白能显著增加IFN-α和CD86的浓度，通过MAPK信号通路直接上调pDCs中抗原呈递分子人类白细胞DR抗原（HLA-DR）的表达，表面乳铁蛋白可调节先天性和适应性免疫以保护机体免受病毒侵染。

调节性T细胞主要通过分泌IL-10和TGF-β等细胞因子抑制T细胞的过度激活，具有免疫抑制作用，而Th17分泌IL-17促进机体炎症反应，在一定条件下两种细胞可以相互转化，维持免疫稳态。在小鼠结肠炎和回肠炎模型中，乳铁蛋白增加肠道固有层中调节性T细胞数量，促进CD4+细胞表型偏离促炎性Th17，转向耐受性Treg表型以调节炎症。Kuhara等发现口服乳铁蛋白可有效促进IL-18分泌，上调派尔集合淋巴结和肠固有层中IFN-α和IFN-β的表达，增强NK细胞活性。Zhang Qiang等利用LPS刺激巨噬细胞RAW264.7，探究乳铁蛋白及铜修饰蛋白对巨噬细胞抗炎活性的影响，研究发现乳铁蛋白能有效抑制炎症介质前列腺素E2（PGE2）、ROS、IL-1β和TNF-α的表达。中性粒细胞在炎症部位累积，所释放的乳铁蛋白能促进细胞间相互作用，调节巨噬细胞表型以激活吞噬作用，维持肠道稳态。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是高度异质的非成熟髓源细胞，负向调控免疫系统，抑制免疫细胞功能，但在新生儿防御机制中MDSCs能够控制炎症进程，在小鼠和人类中观察到，乳铁蛋白仅在新生儿中将骨髓细胞转化为有效MDSCs。Liu Yufeng等用乳铁蛋白处理新生儿中性粒细胞和单核细胞，发现其可通过激活低密度脂蛋白受体相关蛋白2（LRP2）和NF-κB转录因子将其转化为MDSCs，能够阻断坏死性小肠结肠炎患病幼鼠的炎症进程，增大幼鼠生存率，同时缓解DSS诱导的结肠炎小鼠炎症反应。

3.4 调节肠道微生物结构

肠道内环境是一个复杂的微生物生态系统，肠道微生物组在保护肠道健康方面起着重要作用，能有效促进机体多种生理过程。细菌侵染、抗生素感染和压力等多种因素会导致肠道生态失调，破坏肠黏膜屏障及肠免疫系统，导致肠道结构和功能损伤。乳铁蛋白通过限制微生物的铁离子利用以阻碍有害细菌生长，乳铁蛋白的阳性氨基酸基团可与革兰氏阴性菌的外膜LPS结合以发挥杀菌活性。此外，乳铁蛋白能促进乳酸杆菌和双歧杆菌等具有较低铁需求的有益菌的生长，并首先被用作其生长底物，通过调节菌群多样性以维持肠道内环境稳态。

大肠埃希菌O157:H7黏附肠黏膜损害肠道结构，增大肠道通透性，并分泌毒力因子导致全身性感染，利用其构建肠道功能障碍模型，口服乳铁蛋白能有效改善肠道炎症，抑制大肠埃希菌诱发的拟杆菌异常增长，维持肠道微生物群稳态。研究表明乳铁蛋白可缓解抗生素给药导致的肠道系统紊乱，恢复TLR-2、TLR-8和TLR-9的表达，调节肠道微生物理研菌和普雷沃菌等抗炎菌水平，有效改善葡萄糖代谢，保护细胞免受氧化应激刺激。

黏附性侵袭大肠杆菌LF82和O83:H1，通过上调细胞表面癌胚抗原相关细胞黏附分子6（CEACAM-6）干扰肠上皮细胞，诱导宿主DNA损伤增强其存活。乳铁蛋白抑制大肠杆菌LF82侵染肠细胞水平，降低促炎细胞因子TNF-α、IL-8和IL-6表达。Lepanto等利用LF82处理IFN-γ诱导损伤的Caco-2细胞，发现乳铁蛋白能够有效减少大肠杆菌在细胞中的侵袭，抵消细菌所介导的遗传毒性，有效保护宿主细胞。

产肠毒素大肠杆菌（ETEC）通过分泌毒力因子干扰新生仔猪肠道稳态，研究表明，在仔猪的小肠灌注实验中，乳铁蛋白能够减轻ETEC引起的肠液吸收不足，体外抑制细菌生长，阻碍细菌黏附和肠内运动能力，并降解相关毒力因子如参与黏附肠细胞的F18和F4菌毛，这对于减少ETEC的黏附至关重要。

已有研究表明，脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）可诱发肠道炎症并破坏肠道完整性，乳铁蛋白干预能够降低炎性细胞因子水平，一定程度上增加结肠微生物群多样性，提高梭菌属等共生细菌簇的丰度，同时影响肠道短链脂肪酸的表达，有益于维持肠道稳态，促进肠道健康。

乳铁蛋白通过调控肠道微生物多样性和代谢物来减轻DSS诱导的结肠炎小鼠免受炎症和结肠上皮屏障损伤，增加肠道共生菌

Akkermansia

打开网易新闻 查看精彩图片

4

结 语

肠道屏障将肠腔与机体内环境分离，在预防和阻止全身炎症反应和免疫系统中起着重要作用。乳铁蛋白分布于机体体液中，是哺乳动物分泌的天然活性蛋白，通过改善肠道屏障功能障碍有效促进消化道健康，帮助机体吸收营养物质，增强免疫。随着“健康中国2030”战略的实施和肠道疾病年轻化的现状，国民对肠道健康的关注度不断提升。近年来，乳铁蛋白作为关键营养成分适用于婴幼儿、孕妇和老年人等特殊人群，已添加到婴儿配方奶粉中辅助防治胃肠道疾病，广泛应用于食品和医药领域中，具有较深开发潜力。目前，乳铁蛋白对肠道屏障的干预机制尚未完全阐明，基于其独特的生理活性，需联合多种肠道屏障探究乳铁蛋白的肠道靶向结合机制和转运机制，深入了解乳铁蛋白在肠道损伤中的修复作用。

作者简介

第一作者：

打开网易新闻 查看精彩图片

李懿硕士研究生

中国农业大学食品科学与营养工程学院

李懿，中国农业大学食品科学与营养工程学院硕士研究生。主要研究方向为食品营养与健康。

2022.09-今，中国农业大学食品科学与营养工程学院，硕士在读；

2018.09-2022.06，中国农业大学食品科学与营养工程学院，学士。

通信作者：

打开网易新闻 查看精彩图片

贺晓云 副教授

中国农业大学，食品科学与营养工程学院副教授，博导；农业农村部农产品质量检验测试中心（北京），副主任、技术负责人；全国农产品质量安全与营养健康科普基地，副主任。主要从事食品功能因子功效评价与机制研究，食品安全性评价。曾先后主持国家科技支撑计划、转基因生物新品种培育重大专项、科技创新2030、农业部财政项目、河北省科技攻关、河南省科技攻关等纵向课题10余项，主持横向课题20余项。以第一或通信作者在

Hepatology

引文格式：

李懿, 任鑫鑫, 王勤, 等. 乳铁蛋白减轻肠道功能障碍的研究进展[J]. 食品科学, 2025, 46(2): 317-326. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20231113-100.

LI Yi, REN Xinxin, WANG Qin, et al. Research progress in lactoferrin’s role in alleviating intestinal barrier dysfunction[J].Food Science, 2025, 46(2): 317-326. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20231113-100.

实习编辑：杨倩；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网

打开网易新闻 查看精彩图片

打开网易新闻 查看精彩图片

为汇聚全球智慧共探产业变革方向，搭建跨学科、跨国界的协同创新平台，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、国家市场监督管理总局技术创新中心（动物替代蛋白）、中国食品杂志社《食品科学》杂志（EI收录）、中国食品杂志社《Food Science and Human Wellness》杂志（SCI收录）、中国食品杂志社《Journal of Future Foods》杂志（ESCI收录）主办，西南大学、 重庆市农业科学院、 重庆市农产品加工业技术创新联盟、重庆工商大学、重庆三峡学院、西华大学、成都大学、四川旅游学院、西昌学院、北京联合大学、 中国健康管理协会特殊食品与植物营养分会共同主办 的“ 第三届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会 ”， 将于2026年4月25-26日 （4月24日全天报到） 在中国 重庆召开。

长按或微信扫码进行注册

为系统提升我国食品营养与安全的科技创新策源能力，加速科技成果向现实生产力转化，推动食品产业向绿色化、智能化、高端化转型升级，由北京食品科学研究院、中国食品杂志社《食品科学》杂志（EI收录）、中国食品杂志社《Food Science and Human Wellness》杂志（SCI收录）、中国食品杂志社《Journal of Future Foods》杂志（ESCI收录）主办，合肥工业大学、安徽农业大学、安徽省食品行业协会、安徽大学、合肥大学、合肥师范学院、北京工商大学、中国科技大学附属第一医院临床营养科、安徽粮食工程职业学院、安徽省农科院农产品加工研究所、安徽科技学院、皖西学院、黄山学院、滁州学院、蚌埠学院共同主办的“第六届食品科学与人类健康国际研讨会”，将于 2026年8月15-16日（8月14日全天报到）在中国 安徽 合肥召开。

长按或微信扫码进行注册

会议招商招展

联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号）

打开网易新闻 查看精彩图片