摘要
丙酮酸是内皮细胞糖酵解与线粒体氧化磷酸化的关键分支点代谢物，其代谢流向由丙酮酸激酶（PK）、丙酮酸脱氢酶（PDH）、丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）、乳酸脱氢酶（LDH）及线粒体丙酮酸载体（MPC）协同调控，决定内皮细胞能量供给、生物合成、炎症激活与血管稳态。内皮细胞以有氧糖酵解为核心代谢特征，丙酮酸优先转化为乳酸，仅少量进入三羧酸循环（TCA）。病理状态下，丙酮酸代谢重编程引发糖酵解亢进、线粒体呼吸抑制、乳酸堆积与炎性激活，驱动动脉粥样硬化、肺动脉高压、糖尿病血管病变、缺氧性内皮损伤等疾病发生发展。靶向丙酮酸代谢关键分子是修复血管内皮功能的潜在策略。
关键词：内皮细胞；丙酮酸代谢；糖酵解；PKM2；PDH/PDK；血管疾病；代谢重编程
1️⃣引言
血管内皮细胞是血管屏障与功能调控核心，其代谢模式具有高糖酵解、低线粒体氧化的独特表型：约 98% 葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸，仅 0.04% 进入 TCA 循环。丙酮酸作为糖代谢枢纽，连接胞质糖酵解与线粒体能量代谢，其代谢 fate 直接决定内皮细胞增殖、迁移、屏障完整性及炎症反应。近年来，丙酮酸代谢异常被证实是内皮功能障碍的核心代谢标志，深入解析其调控网络与疾病关联，可为血管疾病提供新型代谢靶点。
2️⃣内皮细胞丙酮酸代谢核心通路
2.1 丙酮酸生成：糖酵解末端关键步骤
葡萄糖经己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFKFB3）催化生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），丙酮酸激酶（PK）催化 PEP 转化为丙酮酸，为糖酵解限速步骤。
· 内皮细胞优势表达PKM2（丙酮酸激酶 M2 型），以二聚体 / 四聚体动态转换调控活性：四聚体活性高，快速产丙酮酸与 ATP；二聚体活性低，促进糖酵解中间产物用于生物合成，适配内皮增殖与血管生成。
2.2 丙酮酸的三大代谢去向
1. 乳酸生成（胞质）丙酮酸在LDHA催化下还原为乳酸，排出胞外，是内皮细胞主要能量来源，快速供能且不依赖线粒体。
2. 线粒体氧化（TCA 循环）丙酮酸经MPC转运入线粒体，由PDH催化生成乙酰 - CoA 进入 TCA；PDH 活性受PDK（1-4）磷酸化抑制，是丙酮酸进入线粒体的 “分子开关”。
3. 其他支路少量丙酮酸转化为丙氨酸，或参与还原型辅酶 Ⅰ（NADH）/ 氧化型辅酶 Ⅰ（NAD+）稳态维持。
2.3 内皮细胞丙酮酸代谢核心调控分子
1. PKM2
· 核心调控：寡聚化、磷酸化、乳酸化、棕榈酰化修饰；
· 功能：决定糖酵解通量，调控内皮增殖、迁移、炎性小体激活与核转录。
2. PDH-PDK 轴
· PDK1/2/4 磷酸化抑制 PDH，阻断丙酮酸线粒体氧化，强化糖酵解；
· 炎症、缺氧、剪切应力通过该轴重编程丙酮酸代谢。
3. MPC
· 线粒体丙酮酸转运通道，缺氧时下调，减少丙酮酸进入线粒体，加剧糖酵解。
4. 转录与表观调控
· HIF-1α：上调 PDK1、LDHA、PKM2，抑制丙酮酸氧化；
· KLF2：层流剪切应力下抑制糖酵解，维持内皮稳态；
· METTL3：m6A 修饰上调 HK1、PFKFB3，促进丙酮酸生成；
· miR-124：靶向 PTBP1 调控 PKM1/PKM2 剪切，抑制内皮糖酵解。
3️⃣内皮细胞丙酮酸代谢的生理调控
· 静息内皮：低糖酵解、适度 PDH 活性，维持屏障与舒张功能；
· 增殖 / 血管生成：PKM2 二聚化、PDK 上调，丙酮酸优先产乳酸，支持生物合成；
· 血流剪切应力：层流通过 KLF2 抑制糖酵解，稳定代谢；紊流激活 DAPK2-PKM2、METTL3 通路，增强糖酵解；
· 炎症信号：TNF-α/LPS 下调 PDK4，促进丙酮酸进入 TCA，增强线粒体呼吸与炎性激活。
4️⃣病中内皮细胞丙酮酸代谢异常
4.1 动脉粥样硬化
· 核心异常：糖酵解亢进、PKM2 过度激活、PDH 受抑、乳酸堆积；
· 分子机制：紊流上调 DAPK2，磷酸化 PKM2 Thr45 位点促进二聚化；METTL3 介导 m6A 修饰增强糖酵解；PKM2 激活 NLRP3 炎性小体，促进内皮焦亡与炎症；
· 结果：内皮屏障破坏、炎性浸润、斑块不稳定。
4.2 肺动脉高压（PAH）
· 核心异常：PKM2 高表达、有氧糖酵解增强、线粒体氧化降低；
· 分子机制：miR-124 下调→PTBP1 上调→PKM2 剪切增加；HIF-1α-PDK1 轴抑制 PDH，丙酮酸无法进入线粒体；
· 结果：内皮过度增殖、EndoMT、肺血管重构。
4.3 糖尿病血管病变
· 核心异常：高糖诱导 PKM2 激活、乳酸化修饰正反馈、氧化应激增强；
· 分子机制：高糖上调 PKM2，促进 NLRP3 炎性小体组装；PKM2 乳酸化抑制自身降解，进一步加剧糖酵解；内皮胰岛素抵抗，葡萄糖摄取与丙酮酸代谢紊乱；
· 结果：糖尿病动脉粥样硬化、视网膜病变、肾病血管损伤。
4.4 缺氧性内皮损伤（高原病、缺血缺氧）
· 核心异常：MPC 下调、PDK 上调、丙酮酸 - 乳酸轴失衡、线粒体功能障碍；
· 分子机制：缺氧诱导 HIF-1α，抑制丙酮酸线粒体转运；乳酸堆积触发 PKM2 乳酸化，形成 “糖酵解 - 乳酸 - PKM2” 正反馈；
· 结果：内皮依赖性舒张下降、紧密连接蛋白降低、血管渗漏。
4.5 其他血管相关疾病
· 血管衰老：丙酮酸核内代谢通路抑制，内皮修复能力下降；
· 败血症 / 急性炎症：丙酮酸代谢向线粒体氧化偏移，炎性因子大量释放；
· 肿瘤血管生成：内皮 PKM2 高度激活，支持肿瘤血管新生。
5️⃣靶向丙酮酸代谢的内皮保护策略
· 靶向 PKM2
· 抑制 PKM2 二聚化、阻断乳酸化 / 棕榈酰化；
· 药物：丹酚酸 A、PKM2 变构抑制剂，减轻内皮炎症与焦亡。
· 激活 PDH（抑制 PDK）
· 二氯乙酸盐（DCA）：PDK 抑制剂，恢复 PDH 活性，促进丙酮酸氧化，改善 PAH 与动脉粥样硬化。
· 调控 MPC
· 恢复 MPC 表达，逆转缺氧诱导的糖酵解亢进。
· 表观与转录干预
· 过表达 miR-124、抑制 METTL3、激活 KLF2，正常化丙酮酸代谢。
· 临床潜在药物
· SGLT2 抑制剂：抑制 METTL3，降低紊流诱导的内皮糖酵解。
6️⃣总结与展望
丙酮酸代谢是内皮细胞功能的代谢中枢，PKM2、PDH-PDK 轴、MPC 构成核心调控网络。生理状态下，丙酮酸代谢维持内皮稳态；病理状态下，代谢重编程导致内皮功能障碍，驱动血管疾病。未来研究方向：①丙酮酸代谢与内皮表观遗传、炎性免疫的交叉调控；②组织特异性内皮丙酮酸代谢差异；③靶向丙酮酸代谢的精准药物研发；④丙酮酸及其衍生物作为血管疾病诊断标志物。深入解析内皮丙酮酸代谢，将为动脉粥样硬化、肺动脉高压、糖尿病血管并发症等疾病提供全新的代谢治疗思路。2026年2月27日，电子科技大学附属四川省人民医院郑慧教授团队在《Cell》期刊发表重磅研究，首次揭示了一种全新的蛋白质翻译后修饰——丙酮酸介导的“丙酮酰化”，在内皮细胞中丙酮酰化修饰发挥着什么样的调控作用呢？这些都值得我们去研究探讨。
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