Mol Cell丨生物素-FBXW7突破谷氨酰胺依赖|丙酮酸|生物素|线粒体|细胞|蛋白|谷氨酰胺|谷氨酸

撰文 | 染色体

谷氨酰胺是血浆中含量最丰富的氨基酸，广泛参与蛋白质合成、TCA循环、ATP生成及氮代谢，对于细胞能量供应和生物合成至关重要【1】。然而，不同组织和营养条件下，谷氨酰胺在细胞代谢中的具体作用仍未完全明确。

近日，来自瑞士洛桑大学生物与医学院免疫生物学系的 Alexis A. Jourdain 在 Molecular Cell 期刊发表题为 Functional nutrient-genetic profiling reveals that biotin and FBXW7 are essential to bypass glutamine addiction （功能性营养-基因筛选揭示生物素和FBXW7是绕过谷氨酰胺依赖的关键因素）的文章。研究表明，维生素生物素通过激活丙酮酸羧化酶（PC）促进代谢补充反应，使细胞能够绕过谷氨酰胺依赖；同时，肿瘤抑制因子FBXW7通过抑制c-MYC及其转录抑制复合体对PC的抑制，维持PC表达并支持丙酮酸补碳代谢。该研究揭示了维持代谢灵活性、避免谷氨酰胺依赖的核心分子机制，并为FBXW7突变相关癌症的代谢干预提供了重要依据。

谷氨酰胺虽通常被认为是非必需氨基酸，但高增殖哺乳动物细胞可能依赖外源谷氨酰胺，形成“谷氨酰胺依赖”，这种现象在某些癌症中尤为显著，并与c-MYC调控密切相关【2】。不同肿瘤类型对谷氨酰胺的消耗差异明显，使其依赖机制更为复杂【3】。已有研究显示，丙酮酸羧化、苹果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）及天冬酰胺合成等代谢途径可支持谷氨酰胺缺乏下的增殖，而脯氨酸合成等途径在缺谷氨酰胺时可能产生不利影响【4】。然而，目前缺乏对谷氨酰胺受限条件下细胞生存所依赖的营养素和全局代谢网络的系统性理解。

谷氨酰胺依赖的代谢机制与关键调控因子

研究通过系统分析揭示了谷氨酰胺依赖的分子基础。在人类K562细胞中，代谢追踪显示谷氨酰胺碳参与大部分氨基酸和TCA循环中间产物，而氮贡献相对有限，提示谷氨酰胺依赖主要源于碳供需。谷氨酰胺缺乏会导致TCA循环中间产物及关键氨基酸（如谷氨酸、天冬氨酸和天冬酰胺）显著下降，但添加丙酮酸可通过补碳途径（anaplerosis）恢复这些代谢物水平并促进增殖，这一效应在多种细胞类型中均适用。大规模营养与全基因组 CRISPR筛选进一步揭示了谷氨酰胺依赖的关键基因和通路，包括丙酮酸羧化酶、MAS、天冬酰胺合成（ASNS）、整合应激反应（ISR）、谷氨酸外排系统Xc ⁻ 、自噬及泛素化相关通路。筛选还发现新的关键因子，如生物素代谢相关基因（SLC5A6、HLCS）以及肿瘤抑制因子FBXW7。机制研究显示，FBXW7通过维持PC表达和线粒体补碳途径，在谷氨酰胺受限环境中支持细胞增殖。此外，抑制细胞质MAS的部分组分（如GOT1、MDH1）反而有利于谷氨酰胺缺乏条件下的增殖，说明细胞质天冬氨酸对于蛋白质、核苷酸及天冬酰胺的合成至关重要。整体结果构建了一个统一模型：谷氨酰胺受限细胞依赖丙酮酸进入线粒体转化为草酰乙酸，通过MAS合成线粒体天冬氨酸并输送至细胞质，同时整合ISR、谷氨酸外排、生物素代谢及FBXW7调控，从而维持增殖与代谢灵活性。

FBXW7与生物素调控谷氨酰胺依赖的机制

研究发现，生物素通过促进PC生物素化支持谷氨酰胺缺乏条件下的细胞增殖。CRISPR-Cas9和营养筛选显示，生物素转运蛋白（SLC5A6）和连接酶（HLCS）必不可少，而PC是四类生物素依赖羧化酶中唯一对谷氨酰胺缺乏增殖必需的酶。K1144位点的PC生物素化缺失突变（K1144R）无法支持细胞增殖，说明PC生物素化是绕过谷氨酰胺依赖的关键步骤。肿瘤抑制因子FBXW7在谷氨酰胺缺乏条件下同样至关重要。FBXW7缺失细胞即使补充丙酮酸，也表现出增殖受损，原因在于线粒体丙酮酸补碳受阻。蛋白质组和转录分析显示，FBXW7缺失导致PC mRNA及蛋白显著下降，而过表达PC可完全恢复FBXW7缺失细胞的增殖，表明FBXW7通过维持PC表达支持谷氨酰胺受限下的生长。进一步机制分析显示，FBXW7通过抑制c-MYC积累，阻止MNT和SIN3A等转录抑制因子在PC启动子招募组蛋白去乙酰化酶（HDACs），维持H3K27乙酰化和PC转录。FBXW7缺失或c-MYC升高会增强抑制因子招募，降低PC表达，削弱丙酮酸补碳，导致谷氨酰胺依赖。临床相关性研究显示，癌症患者常见的FBXW7结构域突变（如R465C、R505C、R479Q）可稳定c-MYC、降低PC表达，并抑制谷氨酰胺缺乏条件下的增殖，这与FBXW7缺失的表型一致，揭示了FBXW7突变与谷氨酰胺依赖的直接关联。

综上所述，该研究揭示细胞可通过生物素激活PC支持缺谷氨酰胺条件下的增殖，而FBXW7通过抑制c-MYC及其转录抑制复合体在PC启动子阻止HDAC招募，维持PC表达和代谢灵活性，从而调控谷氨酰胺依赖。这一发现明确了生物素PC修饰和FBXW7-MYC-MNT-SIN3A轴在谷氨酰胺依赖中的核心作用，为癌症代谢干预提供了潜在靶点。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.02.002

制版人：十一

参考文献

[ 1] Wishart, D.S., Guo, A., Oler, E., Wang, F., Anjum, A., Peters, H., Dizon, R., Sayeeda, Z., Tian, S., Lee, B.L., et al. (2022). HMDB 5.0: the Human Metabolome Database for 2022.Nucleic Acids Res.50, D622-D631.https://doi.org/10.1093/nar/gkab1062.

[2] Zhang, J., Pavlova, N.N., and Thompson, C.B. (2017). Cancer cell metabolism: the essential role of the nonessential amino acid, glutamine.EMBO J. 36, 1302-1315. https://doi.org/10.15252/embj.201696151.

[3] Reinfeld, B.I., Madden, M.Z., Wolf, M.M., Chytil, A., Bader, J.E., Patterson, A.R., Sugiura, A., Cohen, A.S., Ali, A., Do, B.T., et al. (2021). Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment.Nature593, 282-288. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1.

[ 4 ] Pavlova, N.N., Hui, S., Ghergurovich, J.M., Fan, J., Intlekofer, A.M., White, R.M., Rabinowitz, J.D., Thompson, C.B., and Zhang, J. (2018). As Extracellular Glutamine Levels Decline, Asparagine Becomes an Essential Amino Acid.Cell Metab.27, 428-438.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.12.006.

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