在肿瘤免疫研究中，抗原呈递始终是连接肿瘤细胞与免疫系统的核心环节。传统观点认为， HLA-II 分子主要表达于树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞等专业抗原呈递细胞，而肿瘤细胞更多依赖 HLA-I 向 CD8 + T 细胞呈递抗原。然而，近年来的大量临床与转录组数据表明，在黑色素瘤、肺癌等多种人类肿瘤中，癌细胞本身也可表达 HLA-II ，并且这种表达往往与更高的免疫细胞浸润水平、更好的免疫检查点抑制剂疗效以及更长的 总 生存期密切相关。 尽管这一现象已在多项研究和不同肿瘤类型中被报道 ，其背后的分子调控机制却始终未被系统阐明，尤其是在缺乏 IFN-γ 等炎症刺激的情况下，肿瘤细胞如何维持基础水平的 HLA-II 表达，仍是领域内的重要未解问题。
近 日 ，北京大学 定量生物学中心曾泽贤团队 与罗春雄团队合作， 在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂 志上发表了题为The Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) Drives Human Leukocyte Antigen (HLA)-II Expression in Human Melanoma的 一项系统性研究 。通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，该研究明确了芳烃受体AHR及其伴侣蛋白ARNT这一此前未被关注的调控轴，作为癌细胞固有HLA-II表达的关键正向调控因子，能够在不依赖IFN-γ的条件下直接驱动人类黑色素瘤细胞中HLA-II的组成型表达，为理解肿瘤细胞自身如何参与抗原呈递提供了新的分子框架。
研究人员首先利用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，在人源黑色素瘤细胞中系统鉴定了调控癌细胞 HLA -II 表达的关键因子。 筛选以及 功能验证显示，敲除 AHR 或 ARNT 会显著降低癌细胞表面 HLA -II 水平，表明 AHR-ARNT 通路是癌细胞固有 HLA -II 表达所必需的；而单独过表达任一因子，或在敲除背景下进行回补，均足以恢复甚至增强 HLA -II 的表达，进一步证明该通路不仅是必要条件，同时也是驱动 HLA-II 表达的充分条件。 配体刺激实验显示， AHR 信号通路的激活能够以时间依赖且可逆的方式调控癌细胞 HLA -II 表达，这一动态特征提示 AHR - ARNT 通路具有潜在的药物可靶向性，并为未来 AHR 相关干预策略在肿瘤免疫治疗中的设计与给药时序优化提供了重要依据。
图 1 : 全基因组 CRISPR-Cas9 筛选调控癌细胞 HLA-II 表达的关键因子
在分子机制层面，研究通过整合 RNA-seq 、 ATAC-seq 和 ChIP -seq 数据，首次明确了 CIITA 启动子 pII 在 AHR-ARNT 介导的癌细胞固有 HLA -II 表达中的关键作用。研究发现， AHR-ARNT 复合物可特异性结合 CIITA pII 区域，并协调驱动 CIITA 多种转录本（ II 、 III 和 IV 型）的表达，从而激活下游 HLA -II 转录程序。 这些结果首次明确了 CIITA 启动子 pII 在癌细胞固有 HLA -II 表达调控中的关键作用，并揭示了其在生理条件下的具体功能场景。 在此基础上，研究进一步构建了 AHR-ARNT 功能缺失特征，并在多癌种临床队列中 分析 其 与肿瘤免疫微环境的关系 及 临床意义。结果显示，该特征与效应性免疫细胞浸润减少 、 免疫抑制性微环境 增强 显著 相关。当与癌细胞 HLA -II 表达联合分析时，高 HLA -II 且 AHR-ARNT 功能 相对 完整的患者在黑色素瘤和肺腺癌中呈现出显著更好的生存获益。
北京大学定量生物学中心曾泽贤 与 罗春雄 为论文共同通讯作者。 北京大学定量生物学中心 博士生金亦腾为论文第一作者。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-026-03673-y
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