科学家们长期以来一直研究寿命异常长的动物以寻找衰老的线索，但在实际当中这些研究一直很困难。现在，一个团队的研究人员报告称，将单个裸鼹鼠基因植入小鼠中，延长了寿命并改善了健康。
罗切斯特大学的研究人员大胆地将长寿生物学的试验从一种强队哺乳动物“转移”到另一种哺乳动物。通过将裸鼹鼠的长寿基因转移到小鼠身上，他们改善了动物的整体健康和适度延长的寿命，这一实验结果揭示了抗衰老及更健康的新途径。
罗切斯特大学生物学与医学教授维拉·戈尔布诺娃表示：研究团队的研究为长寿哺乳动物物种中进化出的独特寿命机制提供了原理验证，这些机制可以被输出到其他哺乳动物的寿命中。
早在团队2023年发表于《自然》杂志的研究中，关键的基因变化促进了一种异常大量的透明质酸（高分子量（或高分子质量）透明质酸（HMW-HA/HMM-HA）的产生。携带裸鼹鼠版本基因的小鼠中位寿命增加了约4.4%，同时显示出多种与健康衰老标志。
为什么这种分子在裸鼹鼠中不同
裸鼹鼠成为衰老研究的核心，因为它们拥有卓越的寿命和对多种与年龄相关的疾病（包括癌症）的异常抵抗力。经过多年的研究，戈尔布诺娃和安德烈·谢卢安诺夫将部分韧性追溯到透明质酸，这是一种细胞外基质中类似凝胶的成分，有助于塑造细胞的交流、损伤修复和应对压力的方式。
透明质酸本身并没有“好”或“坏”。其效果很大程度上取决于其分子量。高分子量的形式通常与抗炎、组织保护性相关，而较小的部分——在玻尿酸被切割时产生的——则可能表现为危险信号，放大炎症，在某些情况下支持肿瘤进展过程。
未来的治疗不能仅仅以“增加透明质酸”为目标。它需要保留高分子量的形式，避免将平衡倾向于较小、可能促炎的碎片。
工程老鼠制作裸鼹鼠版本
为了测试该机制是否可以“导出”，团队将裸鼹鼠版本的透明质酸合酶2（HAS2）引入小鼠体内。所有哺乳动物都有HAS2，但裸鼹鼠版本似乎更倾向于产生异常大且丰富的透明质酸。
这些基因改造的小鼠对自发性肿瘤和化学诱发皮肤癌的保护更为显著。他们还表现出随着年龄增长健康改善的迹象，尤其是组织内炎症减少，这一显著结果是持续的低度炎症（“炎症”）被广泛认为是导致年龄相关衰退的主要原因之一。
《自然》杂志的研究还将高分子量透明质酸与年龄相关的肠道完整性联系起来。随着动物年龄增长，肠道屏障可能变得更易渗漏，使炎症诱因渗入血液循环;工程小鼠显示出对这种退化的保护作用，这与HMM-HA有助于维持组织稳态，而非孤立于单一器官的观点相符。
潜藏在表面下的更大进化线索
这可能不是单一物种的偶然。后续比较研究报告称，多种地下哺乳动物中存在大量高分子量玻尿酸，而这些在近缘的地面物种中常常缺失。
这一模式表明HMM-HA可能是更广泛进化工具箱的一部分，用于在恶劣条件下长寿生存，可能受玻质酸合成基因（如HAS2）和降解途径（包括HYAL家族基因）的变化影响。
从基因转移到类药物的策略
即使是研究人员也强调，基因转移并非最终目标。研究人员从裸鼹鼠发现HMW-HA到证明HMW-HA能改善小鼠健康，足足花了10年时间。他们的下一个目标是将这种益处转移到人类身上。
该团队提出了两条实用路径：增加HMM-HA的合成或减缓其分解速度。他们已经鉴定出能够减缓透明质酸降解的分子，并正在临床前试验中进行测试。
这种“减缓崩溃”策略的一个具体例子出现在2024年由谢卢阿诺夫和戈尔布诺娃合著的《科学报告》研究中。研究人员通过高通量筛选透明质酸酶抑制剂（降解透明质酸的酶），并将多种水果和蔬菜中的花青素色素德尔芬宁（delphinidin）确定为有前景的候选物。
研究中，德蜂尼丁介导的透明质酸抑制增加了细胞和小鼠组织中高分子量透明质酸的生成，减少了多癌细胞系的迁移/侵入，并抑制了小鼠黑色素瘤转移。
这尤其重要，因为裸鼹鼠不仅因产生透明质酸的量而显得不同寻常，还因为它们分解透明质酸的速度极慢——这意味着它们的生物学的重要意义。
研究的实质意义
提升HMM-HA似乎能将衰老推向更健康的轨迹——癌症减少、慢性炎症减少、组织更具韧性——但它不太可能成为万能屏障。2025年7月bioRxiv的预稿补充了一个重要细节：表达nmrHas2的小鼠在晚年健康指标上有所改善，但在测试条件下并未显示出对年龄相关听力损失的保护，暗示某些器官可能比其他器官更难通过该途径达到。
罗切斯特的研究支持了一个越来越可检验的想法：一些长寿适应可能具备移植性，但将其转化为人体疗法可能依赖于精准控制、保持正确的透明质酸分子形式、针对合成与降解的平衡，以及密切关注不同组织反应方式的权衡。
热门跟贴