Cell Metab | 能量极度匮乏却为何“不想吃饭”？揭示癌症恶病质S100A8/A9-C3神经-免疫调控新机制|下丘脑|信号|免疫调控|炎症|癌症|肿瘤

癌症恶病质（Cancer cachexia）是晚期肿瘤患者常见的一种严重代谢综合征，其主要特征包括体重显著下降、脂肪和肌肉持续丢失以及食欲下降。高达80%的癌症晚期患者会出现不同程度的恶病质，并直接影响患者的治疗耐受性和生存率。长期以来，科学界一直试图回答一个看似简单但非常关键的问题：为什么在体内能量储备不断减少的情况下，癌症恶病质患者反而食欲下降？

2026年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）John Speakman院士团队联合深圳市转化医学研究院（深圳大学第一附属医院）李泽松研究员团队在 Cell Metabolism 在线发表题为 The S100A8/A9 complex promotes food intake and prevents adipose tissue loss during cancer cachexia in mice 的研究论文。该研究首次揭示：炎症蛋白复合体S100A8/A9能够通过激活下丘脑C3信号通路参与中枢能量调控。这一发现打破了 S100A8/A9仅作为外周炎症标志物的传统认知，将其功能延伸到了中枢神经系统对食欲和脂肪代谢的精准控制。

肿瘤改变多器官代谢状态但不改变总能量消耗

研究人员利用两种经典癌症恶病质模型（ LLC肺癌和MC38结肠癌）开展研究，发现癌症恶病质小鼠导致显著的体成分丢失，但总能量消耗（ T otal E nergy E xpenditure,TEE）却仍维持稳态。通过对小鼠和癌症患者进行全身¹⁸F-FDG PET/CT扫描，研究人员发现TEE之所以保持稳定，是由于肿瘤与宿主器官之间发生了代谢重分配：肿瘤大量摄取葡萄糖，而大脑、肾脏等器官的葡萄糖利用下降，同时棕色脂肪组织（BAT）代谢活性增强，从而在整体上维持了能量消耗的平衡。研究人员进一步结合¹⁵N同位素示踪技术，首次证明肿瘤蛋白质来源既包括饮食摄入，也来源于宿主组织分解，从而解释了为何单纯营养支持难以逆转癌症恶病质中的肌肉消耗。

下丘脑S100A8/A9-C3信号轴参与能量平衡调控

在经典的能量调控理论中，当脂肪储备减少、瘦素水平下降时，下丘脑的NPY/AgRP饥饿信号通路会被激活，从而促进进食并恢复能量平衡。然而在癌症恶病质中，这一理论似乎并不成立。研究团队发现，即使下丘脑的饥饿信号被激活，食物摄入依然下降。

为了探究这一现象的分子机制，研究人员对癌症恶病质小鼠的下丘脑进行了转录组测序分析。结果显示，在显著上调的基因中，补体蛋白C3在下丘脑中显著升高，并且是已知基因中唯一与进食调控和能量代谢相关的候选分子。进一步实验表明，下丘脑C3的升高与癌症恶病质相关的食欲下降及脂肪组织丢失密切相关。

进一步研究发现，炎症相关蛋白复合体S100A8/A9在下丘脑中显著上调。S100A8/A9 作为肿瘤相关炎症反应的重要介质，但此前并未被认为参与中枢食欲调控。研究表明，S100A8/A9 可诱导C3表达上调，进而抑制食物摄入并促进脂肪组织消耗。这一结果揭示了一条炎症信号调控中枢能量平衡的全新分子通路。为了进一步验证该通路的功能作用，研究团队使用了S100A8/A9 小分子抑制剂进行干预。结果显示，在癌症恶病质小鼠中抑制S100A8/A9能够显著增加食物摄入、恢复体重，并减少脂肪组织流失。

这些结果表明S100A8/A9-C3信号轴在癌症恶病质的发生发展中发挥关键作用，并可能成为未来干预恶病质的重要治疗靶点。