2月27日，东南大学附属中大医院柴人杰教授团队联合多家单位在Cell Press细胞出版社医学旗舰刊Med，在线发表了题为“Precise and efficient DNA base editing restores normal hearing in adult DFNB9 mouse model”的研究论文。该研究筛选了一种DNA碱基编辑器Nme2ABE8e，能够有效纠正致病性Otof突变c.2815C>T (p.Gln939*)。研究结果显示，在2、3和4月龄小鼠中注射AAV也能改善听力，表明治疗窗口期较长。对野生型（WT）小鼠进行的全面安全性评估显示，未检测到耳毒性或神经功能缺陷。该研究表明Nme2ABE8e治疗DFNB9的安全性和有效性，并提示DFNB9患者可能具有相对较长的基因治疗治疗窗口期。
东南大学附属中大医院柴人杰教授、北京理工大学齐洁玉教授、东南大学贺祖宏教授为本文共同通讯作者。东南大学博士研究生张紫雨、王嫚，东南大学附属中大医院谈方志副研究员，东南大学博士后张李燕为共同第一作者。
听力损失是最常见的感官障碍之一，影响着全球约15 亿人。其中，约有4.3 亿人（包括 3,400 万儿童）患有致残性听力损失。基因突变导致的耳聋病例超过一半，其中常染色体隐性遗传性听力损失是最主要的遗传类型，占遗传性非综合征型病例的80%。OTOF是已知的致聋基因之一，它编码OTOF蛋白，该蛋白在听觉毛细胞带状突触的突触小泡胞吐过程中起着关键作用。OTOF基因突变是先天性听觉神经病谱系障碍（Auditory Neuropathy Spectrum Disorder，ANSD）的主要病因。携带纯合OTOF突变的患者通常表现为双侧重度听力损失，且在语前发病。目前已知有超过200种OTOF突变可导致听力损失。
由于DNA碱基编辑高特异性和潜在的持久性，其在遗传性耳聋的治疗中展现出良好的前景。近期研究表明，DNA碱基编辑具有恢复耳聋小鼠模型（包括携带Otof突变的小鼠）听力功能的潜力。这些研究使用了断奶前小鼠，时间跨度为出生后第0天至第21天（P0-P21），这一发育窗口期耳蜗的成熟与人类胚胎发育相对应。小鼠在出生后开始发育听力，听力敏感性从P14到P21逐渐提高，而人类耳蜗在出生时即已完全成熟。这种发育差异限制了新生或断奶前小鼠模型在评估听觉干预措施方面的临床应用价值。
在该研究中，研究者筛选到一种碱基编辑器Nme2ABE8e，并在体外和体内实现了对Otof突变c.2815C>T的精确编辑。该系统展现出高效的基因编辑效率和良好的安全性，在耳蜗内毛细胞中实现了最高58.8%的cDNA水平校正，且脱靶效应极小。AAV介导碱基编辑治疗的成年小鼠（P30）听力功能稳定恢复，且至少在治疗后持续6个月。值得注意的是，4月龄的小鼠接受治疗后听力也得到改善，表明治疗窗口相对较长。此外，安全性评估证实，Nme2ABE8e对听觉、运动或记忆功能均无不良影响。因此，DNA碱基编辑是一种有前景的DFNB9治疗策略，治疗窗口可能相对较宽。（编辑 蔡逸秋 校对 刘敏 编审 程守勤）
原文链接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00004-8
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