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Introduction
脱阿尔茨海默症（AD）是以β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积和进行性认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。虾青素（AST）作为天然类胡萝卜素虽具有神经保护活性，但其游离形式（F-AST）存在氧化稳定性差等应用局限。研究团队前期开发的多种脂肪酸酯化虾青素中，二十二碳六烯酸酯化虾青素（AST-DHA）改善AD小鼠模型早期病症，但其减少Aβ沉积的具体机制尚未阐明。
自噬作为维持细胞内稳态的核心机制，通过清除Aβ等致病蛋白在AD早期病理中起关键作用。临床与动物研究均证实AD病程伴随自噬活性下降，且小胶质细胞自噬功能障碍会加剧病理进程。虾青素是否基于调控AD模型神经元或小胶质细胞自噬而影响其神经功能仍不清楚。
基于此，中国海洋大学食品科学与工程学院薛长湖院士团队的徐杰教授、王晓旭博士等通过AD细胞模型（SH-SY5YAPP/BV2）和APP/PS1转基因小鼠模型，系统揭示了AST-DHA的作用机制。研究发现，AST-DHA膳食干预显著减少了APP/PS1小鼠脑内Aβ斑块沉积并改善认知功能，其核心机制在于增强小胶质细胞自噬功能，促进Aβ清除。该研究不仅揭示了AST-DHA通过调控神经免疫稳态改善AD病理的新机制，更为基于自噬调控的AD治疗策略提供了理论依据，彰显了虾青素在神经退行性疾病干预中的应用潜力。
结果与讨论
体外AD细胞实验揭示AST-DHA增强小胶质细胞自噬机制并促进Aβ清除
在过表达APP的SH-SY5Y细胞（AD神经元模型）中，AST-DHA显著降低Aβ₁₋₄₂水平，并恢复自噬标志物LC3II/I和p62的表达；进一步，如原文图4所示，在Aβ₂₅₋₃₅诱导的BV2小胶质细胞中发现其通过调节自噬晚期阶段而增强自噬流，促进Aβ清除，减少了胞内及胞外Aβ₁₋₄₂和纤维状Aβ的积累，且自噬抑制剂Bafilomycin A1可阻断此效应，证实其作用依赖于自噬通路。
图4 AST-DHA对小胶质细胞自噬早期、晚期阶段的调控作用
体内APP/PS1小鼠实验验证了AST-DHA通过增强脑内小胶质细胞自噬促进Aβ清除
APP/PS1转基因小鼠膳食补充3 个月AST-DHA可恢复脑内小胶质细胞自噬，自噬标志物LC3II/I和p62水平降低，恢复其自噬功能；并通过三重免疫荧光分析Aβ/Iba1（小胶质细胞）/p62（自噬）的表达分布及共定位，如原文图6显示。AST-DHA降低小胶质细胞活化标记物Iba1的表达，并降低缓解了Aβ周围的小胶质细胞活化以及自噬底物p62累积。表明AST-DHA通过调节APP/PS1小鼠小胶质自噬途径促进Aβ清除。
图6 膳食补充AST-DHA可增强APP/PS1小鼠脑内小胶质细胞自噬及Aβ清除
AST-DHA减轻APP/PS1转基因小鼠脑Aβ沉积空间认知缺陷
最后通过免疫组织化学检测及行为学测试（Morris水迷宫）显示（原文图7），AST-DHA减轻APP/PS1转基因小鼠脑内海马及皮质区Aβ沉积，并改善小鼠空间认知缺陷。且AST-DHA显著提高小鼠的空间学习和记忆能力，效果优于F-AST，可能与其更高的生物利用度及DHA的协同作用有关。
图7 AST-DHA治疗可减轻APP/PS1小鼠的Aβ沉积并改善认知缺陷
Conclusion
本研究首次揭示AST-DHA通过恢复小胶质细胞自噬功能障碍，促进Aβ清除，从而改善AD病理和认知缺陷。其机制主要涉及调控自噬晚期阶段（如自噬体-溶酶体融合）促进自噬流，而非抑制Aβ生成。AST-DHA相较于F-AST表现出更强的效果，为开发基于自噬调节的AD治疗策略提供了新思路。
第一作者简介
王晓旭，女，工学博士，现为中国海洋大学博士后，主要研究方向为水产品脂质营养、活性脂质调控自噬、神经及脂代谢作用机制。目前主持国家自然基金1 项、山东省自然科学基金1 项、中国博士后面上项目1 项，并参与国家重点研究计划等项目，在国内外期刊公开发表学术论文30余篇，其中以第一作者或通信作者发表SCI收录论文18 篇，授权国家发明专利2 件。
通信作者简介
徐杰，女，教授、博士生导师。中国海洋大学食品科学与工程学院，食品科学与人类健康实验室薛长湖院士科研团队骨干成员。国家卫健委健康科普专家库成员、“全国高校黄大年式教学团队”成员、湖州市重点实验室学委会主任、青岛市康养学会特聘副会长、青岛市营养学会常务理事、青岛市分析测试学会理事。主要研究方向为水产品脂质化学与营养。发表学术论文200余篇，其中以第一作者或通信作者发表SCI收录论文100余篇；参编学术著作4 部；获授权国家发明专利40余件；荣获山东省科学技术进步一等奖、山东省海洋科技创新一等奖、中国分析测试协会科学技术CAIA一等奖、长城食品安全科学技术特等奖等；主持国家及省部级课题10余项。
Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester enhances microglial autophagy for ameliorating amyloid-β load and cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease
Xiaoxu Wanga, Bo Dongb, Yu Songa,*, Zhigao Wanga, Yuming Wanga, Jie Xua,*, Changhu Xuea,c
a State Key Laboratory of Marine Food Processing & Safety Control, College of Food Science and Engineering, Ocean University of China, Qingdao 266404, China
b College of Marine Life Sciences, Ocean University of China, Qingdao 266003, China
c Qingdao National Laboratory for Marine Science and Technology, Qingdao 266235, China
*Corresponding author.
Abstract
Autophagy directly regulates the amyloid beta-peptide (Aβ) clearance, and its dysfunction occurs in the early pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). We previously reported that docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester (AST-DHA) showed neuroprotection against AD pathology. However, its in-depth mechanism and autophagic responses in AD brains are poorly understood. Herein, SH-SY5Y cells overexpressing the Swedish mutation (K595N/M596L) of APP gene were established to preliminarily evaluate the actions of AST-DHA on reducing Aβ1-42 levels and regulating autophagy. In microglial BV2 cells, AST-DHA and free astaxanthin (F-AST) recovered p62 and LC3Ⅱ/Ⅰ levels, and restored autophagy flux by rescuing the late phase of microglial autophagy. Notably, autophagic inhibitor bafilomycin A1 blunted the abilities of AST-DHA to reduce Aβ1-42 and fibral Aβ, suggesting that AST-DHA probably promoted Aβ clearance in a microglial autophagy-dependent manner. Further studies in APP/PS1 mice verified that dietary AST-DHA and F-AST promoted Aβ phagocytosis via microglial autophagy. Significant decreases of Iba1 and p62 were observed around Aβ plaque in the hippocampus and cortex using triple fluorescence staining. Furthermore, AST-DHA exhibited superior performance over F-AST in restoring autophagic dysfunction, ameliorating Aβ burden and cognitive deficit. Our findings suggest a possible mechanism of AST-DHA in improving AD by which it restores microglial autophagy to facilitate cerebral Aβ clearance. It supports the future application of AST-DHA as an autophagic regulator in maintaining brain function.
Reference:
WANG X X, DONG B, SONG Y, et al. Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester enhances microglial autophagy for ameliorating amyloid-β load and cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(6): 9250145. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250145.
文章编译内容由作者提供
编辑：王佳红；责任编辑：孙勇
封面图片：图虫创意
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