长期新冠（Long COVID）已成为全球公共卫生领域的重大挑战，除了人们熟知的疲劳、脑雾等症状外，病毒感染后的慢性炎症状态是否可能诱发更严重的远期健康问题，一直是科学家关注的焦点。呼吸道病毒感染极为普遍，但它们对癌症易感性的长期影响却鲜少被探讨。炎症与癌症之间的关联早已被证实，慢性炎症可导致氧化应激、DNA损伤和基因组不稳定，为细胞恶性转化提供“土壤”。同时，病毒引发的免疫失调可能削弱免疫监视功能，让本应被清除的癌前细胞得以逃脱。然而，尽管存在这些理论上的可能性，病毒性肺炎与后续癌症发生之间是否存在直接的因果关系，长期以来缺乏明确的科学证据。
2026年3月12日，美国弗吉尼亚大学孙杰团队在《细胞》（Cell）杂志上发表了题为《呼吸道病毒感染引发肺癌加速生长》的研究论文。该研究通过回顾性临床数据分析结合多种小鼠肺癌模型，首次揭示了重症呼吸道病毒感染（包括新冠病毒和流感病毒）可通过表观遗传重编程肺部微环境，形成长期促癌状态，为解释病毒感染后肺癌风险升高提供了直接的机制证据。
研究团队首先利用Epic Cosmos数据库对7590万名成年人进行了回顾性队列分析，结果显示，曾因重症新冠肺炎住院的患者，其后续肺癌发病风险显著升高，校正性别、年龄和吸烟史后风险比达到1.24倍。进一步分层分析表明，无论是否伴有糖尿病、类风湿关节炎或慢性肾病，重症感染者的肺癌累积发病率始终最高。值得注意的是，轻症感染者并未表现出肺癌风险升高，提示感染严重程度与远期肿瘤发生密切相关。
为探究其背后的机制，研究人员建立了多种小鼠肺癌模型。在KrasG12D/p53缺陷（KP）细胞原位移植模型中，感染SARS-CoV-2或甲型流感病毒（IAV）的小鼠在病毒清除后接受肿瘤细胞接种，结果显示，感染组小鼠的肿瘤负荷显著增加，生存期明显缩短。即使在感染后4个月再诱导肿瘤，这一促癌效应依然存在。在基因工程小鼠模型和乌拉坦诱导的肺癌模型中，病毒感染同样加剧了肿瘤进展。相比之下，细菌性肺炎虽也呈现类似趋势，但未达统计学显著水平。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示，病毒感染经历重塑了肺部免疫微环境。在肿瘤诱导后6周和12周，感染过IAV的小鼠肺部中性粒细胞比例显著增加，尤其是表达SiglecF的中性粒细胞亚群在肿瘤区域富集。这些SiglecF⁺中性粒细胞高表达与促癌、免疫抑制相关的基因程序，同时伴有CD8⁺ T细胞耗竭和功能下降。将这类中性粒细胞与肿瘤细胞共注射至小鼠皮下，能显著促进肿瘤生长，证实其直接的促癌功能。
机制研究进一步发现，病毒感染诱导了肺局部环境的长期表观遗传重塑。在感染后28天，肺巨噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞中Csf3（编码G-CSF）等细胞因子基因座的染色质可及性仍保持开放状态，H3K27ac和H3K4me1等活化组蛋白修饰富集。这些细胞在再次刺激下能产生更高水平的G-CSF。G-CSF本身即可诱导SiglecF在中性粒细胞上的表达，联合TGF-β作用更为显著。体内给予G-CSF足以促进SiglecF⁺中性粒细胞积累并加速肿瘤生长，而阻断G-CSF信号则可减少这一促癌效应。
最后，研究探索了针对病毒感染后促癌微环境的治疗策略。单独使用CXCR2抑制剂Reparixin减少中性粒细胞浸润，或单独阻断PD-L1，虽能部分降低肿瘤负荷，但效果有限。两者联合使用则显著抑制肿瘤生长，同时肿瘤内MPO⁺中性粒细胞减少，CD8⁺ T细胞浸润及其产生IFN-γ和TNF-α的功能增强。
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