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我国已获批的MEK抑制剂缩小瘤体的临床证据解析。
Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种由常染色体基因突变引起的肿瘤易感综合征，常累及皮肤、神经、骨骼等多个器官系统，全世界新生儿发病率约1/3000。丛状神经纤维瘤（PN）作为其主要表现之一，常引起疼痛、功能障碍、骨骼畸形、毁容等多种临床症状，甚至恶变为恶性周围神经鞘瘤。但NF1-PN的治疗方式较为局限，外科手术常因PN与神经相互缠绕且边界不清、瘤体内血管异常，仅有约15%的PN可被完全切除，且术后复发率可高达68%[1-2]。
由于NF1-PN属于进展性疾病，尤其在儿童期呈现快速生长特性，且其具有遗传性肿瘤易感综合征的属性，患者可能需要接受长期甚至终身治疗 [1]。近年来，靶向治疗药物细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂日益受到关注，那么这类药物在NF1-PN的三大治疗目标之一——缩小瘤体方面，效果如何？本期将基于我国已获批的MEK抑制剂的现有临床证据进行阐述。
聚焦治疗目标：缩小瘤体在NF1-PN治疗中的核心地位
PN是一种起源于施万细胞的良性周围神经肿瘤，多发生于主干神经及其分支，可沿任何一种周围神经分布[3]。PN体积每年中位增长率可达15.9%，0~10岁儿童是生长速度最快的人群，3~5 岁儿童年生长速度可达35.1%，出现肿瘤自发性消退的患者比例为0%[4]。
PN可位于表浅位置，当瘤体体积较大时可引起其相应部位严重畸形，PN也可位于体内深部，当相应部位神经受到压迫时患者可出现疼痛、功能障碍等[3]。NF1还容易导致一系列的心理问题。55%的NF1患儿容易伴发抑郁症状，15%的NF1患儿容易伴发焦虑症状，从而导致NF1患儿压力感知水平更高，心理压力更大，自尊水平更低[5]。因此积极缩小瘤体具有重要临床意义：
直接缓解压迫症状，改善生理功能：瘤体缩小是缓解PN所致压迫症状的关键。当瘤体体积减小后，对周围结构的压迫症状会相应缓解，为患者的日常活动与学习创造更好条件。
改善外观畸形，提升心理与社会适应性：PN过度生长往往导致患者局部外观严重畸形，通过缩小瘤体可减轻外观畸形，增强患者的自信心，支持心理健康与社会功能发展。
优化治疗策略，为后续手术治疗创造可能：对于瘤体体积较大、血供丰富、浸润位置较深以及位于特殊部位的PN，手术治疗面临术中出血和术后神经系统功能缺损等风险[3] 。瘤体缩小后或可使原先无法手术的病灶变为可手术，或降低手术范围与风险，优化整体治疗效果。
总体而言，有效缩小PN瘤体在缓解症状、改善外观、减轻心理负担以及拓展治疗可能性方面均具有关键作用，是多维度提升NF1患者预后与生活质量的重要环节。
循证支持：司美替尼缩小NF1-PN瘤体的临床数据
NF1的主要发病机制是由于NF1基因缺陷导致调节细胞增殖分化的重要信号通路，即大鼠肉瘤蛋白（RAS）通路过度激活，因此阻断RAS通路的信号传导，成为有效治疗NF1-PN的新方向[1]。在一背景下，司美替尼应运而生，并于2023年5月通过中国国家药品监督管理局获批，用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的NF1-PN儿童患者。
在2025年NF大会上，我国上海交通大学医学院附属新华医院袁晓军教授及张鑫教授团队公布了一项长达近4年的随访研究[6]，纳入16例伴有症状、无法手术的NF1-PN患者，中位年龄11岁，中位随访42个周期（范围20~53个周期）。研究显示，研究者评估司美替尼（25mg/m2，q12h，28天为1个周期）治疗NF1-PN患者客观缓解率（ORR）达81.3%（95%CI：54.4%～96.0%）。与基线相比，所有患者的目标PN量平均减少42%，14例完成随访超42个周期的患者PN中位体积缩小45.6%。在安全性方面，所有患者均出现不良事件，主要为轻度发热（38%）和皮疹（50%）。
另一项来自韩国的开放标签、单臂Ⅱ期临床试验[7]进一步提供了佐证。该研究共纳入30例无法手术、伴有症状、中位年龄为8.5岁（3~18岁)NF1-PN患者。研究结果显示，经司美替尼（25mg/m2，q12h，28天为1个周期）治疗21个周期后，患儿部分缓解率达96.7%。研究进一步通过影像学检查评估了肿瘤体积的具体变化。在所有接受评估的患儿中，目标PN体积整体呈现持续缩小，中位体积减少39.1%。研究中未出现肿瘤进展情况。在安全性方面，所有的不良事件（AE）均为1级或2级，经支持性治疗后均得到缓解，未因此中断治疗，未发生3级及以上AE。该研究为单臂设计，缺乏对照组的比较，且未纳入系统的内分泌与生长发育评估。
2025 ASCO发布：芦沃美替尼缩小NF1-PN瘤体的研究数据
芦沃美替尼于2025年5月在我国获批，用于2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的NF1-PN儿童及青少年患者。一项于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布的多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究[8]报道了芦沃美替尼更新的Ⅱ期数据。截至2024年9月23日，该研究共纳入了46例2~18岁（不含18岁）无法手术的儿童患者，接受芦沃美替尼（5mg/m2，qd，28天为1个周期）治疗，中位随访时间为25.1个月。研究者评估的ORR为60.5%（95%CI：44.4~75.0），26例患者部分缓解。瘤体中位缓解持续时间（DOR）暂未达到预计终点。在安全性方面，21.7%的患者发生了3级TRAE，3.1%的患者报告了治疗相关的严重不良事件。总体而言，芦沃美替尼在NF1-PN儿童患者中耐受性良好。
另一项同样在2025年ASCO上发布的单中心前瞻性单臂研究[9]中期结果报道了芦沃美替尼在NF1-PN患儿中的有效性和安全性。该研究共纳入19例无法手术患者，平均年龄为94.8个月（30~191个月），经芦沃美替尼治疗后随访8个月（2~14个月），8例（42%）患者的肿瘤体积缩小达20%（29.9%~59.6%），1例患者因病情进展停止治疗，2例患者出院接受其他治疗方案，7例（36.8%）患者未达到“肿瘤缩小20%”的目标（5%~18.6%），但均显示出肿瘤缩小的趋势。在安全性方面，1例患者出现了新发肿瘤，按CTCAE 5.0标准确定为3级AE。总体而言，79%的NF1-PN儿童患者在接受芦沃美替尼治疗14个月内呈现出肿瘤缩小趋势。
声明：非头对头研究，不可直接比较。
参考文献
[1]胡亚楠,王博,刘丕楠. Ⅰ型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤的药物治疗进展[J]. 中华神经外科杂志,2025,41(7):747-750.
[2]朱倍瑶,顾熠辉,王薇,等. 丛状神经纤维瘤的手术原则及策略[J]. 中华整形外科杂志,2023,39(11):1244-1250.
[3]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志,2025,105(05)：331-345.
[4]Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.
[5]朱以诚. Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版) [J]. 罕见病研究, 2023, 2 (02): 210-230.
[6]Xin Zhang, et al. 2025 Global NF Conference poster. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1.
[7]Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024;26(12):2352-2363.
[8] JinHu Wang et al. JCO 43, 10044-10044(2025).
[9]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.
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审批编码： CN-178701 过期日期： 2026-06-05
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