髓鞘是包裹神经轴突的“绝缘护套”，由少突胶质细胞形成，是构成脑白质这一中枢神经系统“高速信息网络”的基本功能单元。髓鞘的合成与维持高度耗氧，而脑白质多处于脑血管网络末梢，血氧供应本就有限——缺氧极易引发髓鞘损伤，这也是新生儿缺血缺氧性脑病、脑小血管病的重要病理基础。在多发性硬化症等成体脱髓鞘疾病中，髓鞘再生失败同样是神经功能障碍持续加重的关键原因。
有趣的是，长期生活在高原低氧环境的动物，却能维持脑白质结构与功能的稳定。以往研究多聚焦于其心肺功能和血氧运输的适应性进化，而中枢神经系统是否存在针对性的适应机制，目前仍不清楚。解析自然选择留下的遗传突变，挖掘其背后的分子机制，有望为缺氧性脑白质损伤修复和成体脱髓鞘疾病提供新的治疗靶点。
2026年3月13 日，上海交通大学医学院松江研究院张亮团队在Neuron上发表了题为A Gain-of-Function Retsat Variant from High-Altitude Adaptation Promotes Myelination via a Neuronal Dihydroretinoic Acid-RXR-γ Pathway的研究论文，揭示了一条全新的髓鞘调控信号轴，为髓鞘损伤性疾病的干预提供新策略。
该工作始于一个进化遗传学线索：视黄醇饱和酶Retsat基因的Q247R突变在多种高海拔适应物种中普遍存在，而在其低海拔近亲中则未检测到，提示该突变可能是高原适应过程中受到自然选择的遗传变异。为验证这一突变是否在中枢神经系统中发挥作用，团队展开了系统研究。
研究团队首先发现：野生型小鼠经缺氧处理后，出现严重的髓鞘生成缺陷，脑白质损伤和认知能力下降；而携带Retsat Q247R点突变的小鼠，不仅脑白质结构完好，认知功能也未受影响，展现出对缺氧损伤的显著抗性。进一步在成体脱髓鞘模型（LPC 诱导局灶性脱髓鞘、cuprizone 诱导广泛性脱髓鞘）中验证发现，突变小鼠的髓鞘损伤修复显著优于野生型小鼠，提示该突变兼具发育阶段保护和成年阶段修复的双重功能。
研究进一步揭示了该进化突变的 细胞 分子机制。 首先 ，通过系列实验发现， Retsat Q247R突变促进髓鞘形成的作用是由非细胞自主机制介导的 ：该突变并非在少突胶质细胞中直接发挥作用，而是通过调控神经元，进而驱动少突胶质细胞的分化与髓鞘形成。 其次 ，在机制上，该突变增强了RETSAT酶的活性，使其更高效地将视黄醇转化为其直接代谢产物13,14-全反式二氢视黄醇（ATDR）。ATDR在神经元内进一步被转化为具有生物活性的 13,14-全反式二氢视黄酸（ATDRA） 。ATDRA作为一种关键的旁分泌信号分子，被释放后作用于邻近的少突胶质前体细胞，激活其核受体 RXRγ ，从而启动分化程序，最终实现髓鞘的形成与修复。
有趣的是，给小鼠腹腔注射视黄醇后，其脑内视黄醇及其活性代谢物水平均无明显升高；而直接注射其下游代谢物ATDR或ATDRA——二者均能高效穿越血脑屏障——则可显著提升脑内活性代谢物ATDRA的含量，并在缺氧性脑白质损伤及成体脱髓鞘模型中展现出明确的修复效果。值得注意的是，该信号通路在人体中同样保守存在：研究团队在健康人群的血样中稳定检测到了ATDR，证实这种信号分子是人体内源的代谢产物。这一结果不仅提示ATDR和ATDRA具有较好的安全性基础，也为靶向这一通路治疗髓鞘损伤相关疾病的临床转化提供了重要依据。
该研究通过解析高原适应的遗传线索，成功揭示了一条全新的髓鞘调控信号轴，不仅拓展了人们对类视黄醇代谢物神经调控功能的认识，更验证了“演化启示”这一创新研究范式在发现神经系统疾病治疗靶点方面的巨大潜力，为髓鞘损伤性疾病的干预提供了新策略。
上海交通大学医学院松江研究院张亮教授为该文章的通讯作者。中国科学院昆明动物研究所施鹏研究员、上海交通大学医学院附属松江医院急诊/危重症科王学敏主任对研究给予了大力支持。
原文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00013-9
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