Dev Cell | 王佳谊/唐道林/石毅合作揭示circRNA 编码蛋白促进肺腺癌进展并介导奥希替尼耐药的关键机制|免疫性疾病|奥希替尼|石毅|翻译|肺腺癌|肿瘤|蛋白|靶向药物

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗抵抗一直是临床面临的重大挑战。随着精准医学的发展，靶向药物为患者带来希望，但耐药性的产生往往导致治疗失败。circRNA曾一度被视为非编码RNA家族中的“暗物质”，但近年来其编码的功能性蛋白在肿瘤发生发展中的作用备受关注，然而其在肺腺癌耐药中的具体作用机制仍有待深入探究。

2026 年 3 月 12 日，上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊教授、德克萨斯大学西南医学中心唐道林教授和上海交通大学石毅教授为共同通讯作者，在

Developmental Cell

期刊在线发表题为

CircRNA-Encoded RIPK1-98 Protein Drives Lung Adenocarcinoma Progression

的研究论文，该研究首次揭示了 circRNA 编码蛋白促进肺腺癌进展并介导奥希替尼耐药的关键机制。

在这项最新研究中，科研团队首先通过整合多组学策略，在肺腺癌临床标本中系统性地鉴定了一类此前未被充分认识的 circ RNA编码蛋白质。他们发现，这类蛋白质的表达与肺腺癌从早期磨玻璃结节向晚期实性结节的恶性进展过程密切相关。进一步的功能筛选表明，由circRIPK1编码的RIPK1-98蛋白在促进肺腺癌增殖方面发挥着关键作用。与全长RIPK1蛋白不同，RIPK1-98缺乏激酶结构域，其促癌机制是通过与细胞周期关键负调控因子GADD45GIP1竞争性结合，从而“解放”被抑制的CDK2激酶，进而驱动细胞周期加速。这一过程依赖于circRIPK1上的m 6 A修饰，并由阅读蛋白YTHDF3识别，以启动非帽依赖性翻译。值得注意的是，在肺腺癌临床样本中，RIPK1-98的表达水平与患者的不良预后显著相关。更重要的是，在针对EGFR突变的临床一线靶向药物奥希替尼治疗中，耐药肿瘤细胞会显著上调RIPK1-98的表达以逃逸药物杀伤，而联合使用靶向RIPK1-98或抑制其翻译的策略，能够有效逆转肿瘤对奥希替尼的耐药性。

这项研究不仅揭示了circRNA编码蛋白在驱动肿瘤恶性进展中的新机制，更从“非经典翻译”视角深化了对肿瘤生物学行为的理解。研究团队通过严谨的实验设计，从临床标本出发，结合多种体内外模型，完整地阐释了RIPK1-98通过调控细胞周期促进肿瘤生长并介导靶向治疗耐药的分子机制。这一发现为克服肺腺癌的耐药困境提供了新的理论基础和潜在干预靶点，也为未来开发针对 circ RNA编码蛋白的精准治疗策略开辟了新思路。

上海交通大学医学院附属胸科医院胸部肿瘤研究所孙琪、迟润秋、科教科张骁副教授和陈天翔教授担任本文共同第一作者，上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊教授、德克萨斯大学西南医学中心唐道林教授和上海交通大学石毅教授为共同通讯作者。