电压门控钠通道NaV1.5对于心脏兴奋性是必不可少的，介导心脏动作电位(AP)的快速去极化相，并确保心脏中适当的电传导。NaV1.5功能障碍与危及生命的心律失常有关，使其成为一个重要的治疗靶点。奎尼丁作为一种NaV1.5开放状态阻断剂，在心律失常治疗中表现出有效性，但其低特异性限制了其临床应用。

2026年3月10日，北京大学黄卓、黎后华、重庆医科大学田鑫、深圳医学科学院/清华大学颜宁在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为“Optical control of the cardiac rhythm with photoswitchable NaV1.5 channel blockers”的研究论文。该研究成功使用光开关NaV1.5通道阻断剂实现了对心律进行光学控制。

在这项工作中，研究人员描述了一个光活化的奎尼丁衍生物与光开关偶氮苯部分纳入，这使得可逆的光学控制NaV1.5功能和心率。使用单粒子电子冷冻显微镜(cryo-EM)进一步表征了先导化合物cis-azo-Q2a的结合位点。这为实现选择性提供了结构模板，并促进了合理的光开关药物设计。

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由SCN5A基因编码的NaV1.5是心脏中电压门控钠通道家族(NaV1.1-1.9)的主要亚型，其在心肌细胞的兴奋性中起重要作用。这些通道介导钠离子流入细胞，产生内向钠电流(INa)，导致快速反应心脏动作电位(AP)的快速去极化。因此，NaV1.5通道的功能障碍是多种心脏通道疾病的基础，包括长QT综合征3型(LQT3)、Brugada综合征(BrS)、病态窦房结综合征(SSS)、扩张型心肌病(DCM)、心房颤动(AF)和进行性心脏传导疾病(PCCD)。这强调了它作为节律管理的关键治疗靶点的地位。

此外，鉴于其在动作电位产生和传导中的关键作用，NaV1.5长期以来被认为是I类抗心律失常药物(Ia)的典型药理学靶点。其中，奎尼丁作为世界上第一个抗心律失常药物，属于Ia亚类。作为NaV1.5通道开放状态阻断剂，奎尼丁抑制峰INa，从而降低心肌细胞的膜兴奋性，减慢快速反应心脏AP的去极化和传导速度。之前曾用于治疗房性早搏(APB)、阵发性室上性心动过速(PSVT)、房颤和LQT3。然而，它的治疗效用受到广泛的非靶多药疗法的严重限制。

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奎尼丁苯基衍生物的NaV1.5通道抑制作用（图源自Nature Communications）

在这里，研究人员报告了一种光药理学策略，它通过光可转换的奎尼丁衍生物实现了对NaV1.5功能的精确和光学控制。通过系统的结构优化，确定azo-Q2a是一种高性能的光开关抑制剂，在黑暗中或480 nm光照射下表现出低活性(反式异构体)，而在365 nm光照射下观察到约7倍高的功效(顺式异构体)。值得注意的是，与心脏离子通道和其他NaV1亚型相比，azo-Q2a对NaV1.5表现出优异的选择性，最大限度地减少了潜在的脱靶效应。

此外，通过解析NaV1.5与顺式活性异构体azo -Q2a(分辨率为3.0)复合物的cryo -EM结构，揭示了负责NaV1.5光学控制的基本结合位点。最后，azo-Q2a还用光减弱了活斑马鱼幼虫的心率，显示了其在心脏相关研究和治疗中的潜力。该工作不仅确立了azo-Q2a作为NaV1.5的一种强有力的光转换抑制剂，而且为下一代光药理学抗心律失常药物的合理设计提供了一个结构蓝图。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70305-6