弹状病毒家族成员众多，能够感染包括哺乳动物、鱼类、昆虫甚至植物在内的广泛宿主，对全球水产养殖、畜牧业乃至公共卫生构成持续威胁。例如，病毒性出血性败血症病毒（VHSV）和水泡性口炎病毒（VSV）分别在鱼类和牲畜中引发高传染性疾病，造成严重的经济损失。尽管这些病毒均依赖表面的糖蛋白G介导进入宿主细胞，但长期以来，科学界对它们如何利用不同物种的受体实现“跨界”感染的机制知之甚少，这阻碍了广谱抗病毒策略的研发。
2026年3月11日，PNAS期刊在线发表了中山大学郭长军、易梅生、贾坤同团队题为“Conserved use of tetraspanin CD9 as an entry receptor by rhabdoviruses spanning multiple genera”的研究论文。该研究首次揭示四跨膜蛋白CD9是多种不同属弹状病毒保守使用的功能性进入受体，并发现已获批的抗寄生虫药物硝唑尼特（NTZ）能有效干扰病毒与受体的结合，具有作为广谱抗弹状病毒药物的潜力。
研究团队首先通过免疫共沉淀和表面等离子共振等技术确认，来自日本真鲈的CD9（LjCD9）能够与VHSV的G蛋白发生直接且高亲和力的结合，亲和常数低至0.12 nM。通过构建一系列截短突变体，他们精确地定位了互作的关键区域：VHSV G蛋白的IV结构域直接结合LjCD9的胞外大环（EC2）结构域。进一步的阻断实验显示，使用抗CD9抗体或可溶性的LjCD9蛋白预处理，均能显著抑制VHSV对易感细胞的感染。更重要的是，将LjCD9导入原本不感染VHSV的人源HEK293T细胞后，这些细胞变得可以支持VHSV的进入和复制，这直接证明了LjCD9足以作为VHSV的功能性受体。
为了在更复杂的生物体内验证这一发现，研究团队构建了CD9基因敲除的斑马鱼模型。与野生型斑马鱼相比，CD9敲除鱼在感染VHSV后，存活率从0%骤升至95%，且体内病毒基因拷贝数和组织病理损伤均显著降低。从这些敲除鱼中分离的原代细胞也表现出对VHSV感染的强烈抵抗性，而当重新引入CD9后，细胞的易感性得以恢复。这些体内外证据共同确立了CD9在VHSV感染过程中的关键且不可替代的作用。
研究进一步扩展了CD9作为受体的普遍性。他们发现，LjCD9同样能结合另一种鱼类弹状病毒SCRV的G蛋白，亲和力高达0.1 nM。在HEK293T细胞中表达LjCD9也能使其获得对SCRV的易感性，且CD9敲除斑马鱼对SCRV的抵抗力也显著增强。更重要的是，人的CD9（hCD9）被证实可以与VSV的G蛋白相互作用，亲和力为2.98 nM。使用hCD9蛋白或抗hCD9抗体处理均可有效阻断VSV对人细胞的感染，而在hCD9基因敲除的A549细胞中，VSV的感染则被显著削弱，表明CD9作为VSV受体的功能在从鱼到人的进化中是保守的。
在机制探索中，团队发现VHSV进入宿主细胞依赖于网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞途径。他们通过免疫共沉淀证实LjCD9能与内吞途径的关键标志物AP2和Caveolin-1形成复合物，并且使用相应内吞途径的抑制剂能够有效阻断由LjCD9过表达所增强的病毒感染。这表明LjCD9不仅作为“锚点”结合病毒，还积极地“引导”病毒进入特定的内吞通路，从而启动后续的感染过程。
最后，基于G蛋白结构域IV在受体结合中的关键作用，研究团队通过分子对接筛选发现，FDA批准的抗寄生虫药物硝唑尼特（NTZ）可能占据该结构域。表面等离子共振实验证实NTZ能直接结合VHSV G蛋白（KD=18.29 nM）和VSV G蛋白（KD=3.35 nM）。免疫共沉淀实验表明NTZ能有效破坏G蛋白与CD9之间的相互作用。在细胞水平上，NTZ处理能剂量依赖性地抑制VHSV、SCRV和VSV的感染，且细胞毒性较低。更重要的是，在VHSV感染的活体鱼模型中，NTZ治疗组将鱼的存活率从1.88%显著提升至76.2%，展示了其作为广谱抗弹状病毒候选药物的巨大潜力。
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