动脉粥样硬化是一种典型的慢性炎症性疾病，其发生发展与斑块内免疫细胞功能紊乱密切相关，其中巨噬细胞在病理进程中发挥核心调控作用。在晚期斑块中，巨噬细胞主要呈现促炎的M1表型，持续放大炎症反应，驱动斑块进展并显著增加破裂风险。因此，通过将病变巨噬细胞由促炎的M1样状态“重编程”为具有组织修复功能的M2表型，被认为是从根本上重塑斑块免疫微环境、实现疾病干预的关键策略。然而，当前临床研究中的抗炎治疗手段（如甲氨蝶呤及靶向IL-1β的单克隆抗体）整体疗效有限，且由于缺乏细胞特异性，常伴随全身免疫抑制及感染风险增加等安全性问题。这些局限性进一步凸显了迫切需求：开发一种能够同时实现关键致病靶点精准调控与高效靶向递送的免疫干预策略，从而在病灶局部实现高选择性治疗并最大程度降低系统性副作用。
针对上述挑战，近日，四川大学华西医院宋相容教授、何中山博士团队联合Academia Sinica Chen Wei教授合作，在ACS Nano上发表了题为Reprogramming Lesional Macrophage Homeostasis via Interferon Regulatory Factor 5 Targeted siRNANanoimmunotherapyfor Atherosclerosis的研究论文。该研究开发了一种双配体靶向的siRNA脂质纳米药物（FW-LP@siIRF5），能够精准递送IRF5 siRNA至晚期AS斑块内的巨噬细胞，通过沉默IRF5基因，成功重编程巨噬细胞表型与稳态，从而在多种AS晚期模型中显著抑制斑块进展并增强斑块稳定性。这一策略为动脉粥样硬化及巨噬细胞驱动的其他炎性疾病的治疗开辟了全新的精准免疫治疗路径。
干扰素调控因子5（IRF5）是驱动动脉粥样硬化炎症反应的关键转录因子，在人和小鼠晚期斑块巨噬细胞中显著高表达，主导促炎基因程序并诱导M1样极化。因此，精准抑制IRF5被认为是从源头重塑斑块免疫微环境的核心策略。针对这一关键靶点，研究团队构建了一种高度工程化的PEG化阳离子脂质纳米递送系统，并创新性地引入“双功能配体”设计：穿膜肽WRK与靶向配体叶酸（FA）。其中，WRK赋予纳米颗粒卓越的斑块穿透能力并显著促进内吞后的溶酶体逃逸，而FA则通过识别斑块巨噬细胞表面高表达的叶酸受体β，实现对病变细胞的特异性靶向。该“双管齐下”的协同策略（FW-LP）显著提升了核酸药物在复杂病灶微环境中的精准递送效率。
静脉注射后，负载IRF5 siRNA的FW-LP@siIRF5可高效富集于动脉粥样硬化斑块，并被巨噬细胞优先摄取。纳米颗粒在细胞内成功实现溶酶体逃逸，将siRNA精准释放至胞质，从而显著下调IRF5表达水平。由此驱动巨噬细胞由促炎的M1样表型向抗炎修复型M2样表型重编程，有效抑制局部炎症反应并促进组织稳态恢复。在两种独立的动脉粥样硬化小鼠模型中，该纳米免疫治疗策略均显著降低斑块负担、增强斑块稳定性，并展现出优异的长期生物安全性。该研究提出了一种面向心血管疾病的精准免疫调控新范式，为核酸药物的临床转化提供了强有力的技术支撑与理论依据。
示意图：FW-LP@siIRF5siRNA核酸药物的设计策略和作用机制
本研究构建了一种具有高度工程化设计的双配体靶向siRNA纳米免疫治疗体系，实现了对动脉粥样硬化斑块巨噬细胞的精准递送与高效基因调控。通过特异性沉默关键因子IRF5，该策略成功重塑AS晚期病变巨噬细胞表型与稳态，从而在源头上重塑斑块免疫微环境。在多种独立的晚期动脉粥样硬化小鼠模型中，该核酸药物均显著降低斑块负担并增强斑块稳定性，同时表现出优异的长期生物安全性。该研究不仅提出了一种面向心血管疾病的精准纳米免疫治疗新策略，也为巨噬细胞驱动的慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病等）的靶向核酸药物开发提供了可拓展的通用技术框架。
四川大学生物治疗全国重点实验室/华西医院宋相容研究员、何中山博士和Academia Sinica Chen Wei教授为该研究的共同通讯作者。四川大学华西医院何中山博士与罗尧尧博士为文章共同第一作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c18044
制版人：十一
参考文献
1. He Z, Luo Y, Yang S, et al. Reprogramming Lesional Macrophage Homeostasis via Interferon Regulatory Factor 5 Targeted siRNA Nanoimmunotherapy for Atherosclerosis.ACS Nano. 2026;20(10):8350-8371.
doi:10.1021/acsnano.5c18044
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