专访马飞教授：PHILA研究再次登顶BMJ，深度解码中国方案的临床突破与价值|临床突破|单抗|曲妥|欧洲肿瘤内科学会|治疗|马飞

引言：

2026年3月，PHILA 研究结果再次发表于《英国医学杂志》（BMJ），公布其中位随访 45.5 个月的关键数据。本次更新涵盖长期生存、脑转移防控及安全性管理等核心数据，是PHILA研究继2023年首次登刊后的重磅续篇，彰显了其在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的持续学术影响力与临床价值。作为中国原研大小分子联合治疗方案的典范，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（PyroHT方案）在本次更新中展现了持久的临床获益，进一步夯实了该方案在晚期一线治疗中的核心地位，也为“中国方案”的临床规范化应用提供了更完整的循证支持。值此契机，医脉通特邀PHILA研究主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，围绕研究二次见刊的核心数据、作用机制、临床启示及治疗格局等关键话题，分享权威见解与临床思考。

Q1：自2023年首次见刊BMJ后，PHILA研究二次问鼎该期刊，再次彰显了吡咯替尼联合治疗方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的价值。作为该研究的主要研究者，请您具体分享一下这次见刊在疗效数据方面有哪些更新，在安全性方面又有怎样的表现，以及给临床带来了什么样的启示？

马飞教授：本次我们在BMJ杂志上公布了PHILA研究中位随访45.5个月的数据，涉及疗效和安全性两大维度，为临床实践提供了关键启示。疗效数据方面，本次更新有三个核心亮点。其一是在无进展生存期（PFS）方面，PyroHT方案显示出持续的获益显著，与对照组相比，PyroHT组的PFS持续延长，HR值为0.441。

尤其值得关注的是，在既往接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗的这类更具挑战性的患者中，PyroHT组的中位PFS高达62.8个月，远优于对照组的10.4个月（HR=0.24）（图1）1，这一数据尤为令人振奋。

图1 既往接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗患者的PFS1

与此同时，PyroHT方案在延缓首次脑转移发生时间上表现突出，在发生脑转移的患者中，PyroHT组首次脑转移中位发生时间推迟至16.6个月，较对照组的9.1个月延长了7.5个月1，为临床防控脑转移这一难点问题提供了新方向。此外，总生存期（OS）的优势也初步显现，与对照组相比，PyroHT组OS更具优势（HR=0.74），虽然目前因患者疗效优异，相关事件数较少，两组的中位OS均未达到，但PyroHT组5年OS率高达65.7%1，充分体现出该方案卓越的长期生存潜力。

在安全性及临床管理方面，本次更新同样提供了重要循证。长期安全性分析显示，停用化疗药物多西他赛后，所有治疗相关不良事件发生率均下降，其中≥3级腹泻发生率下降最为明显，由既往的46.2%降至16.1%，且整个研究期间未出现4级或5级腹泻1。此外，白细胞计数下降、贫血等其他不良事件发生率也随化疗停药明显降低1，整体安全性可控，临床耐受性良好。

本次PHILA研究更新结果为临床实践带来了重要启示。在腹泻管理方面，此前PANDORA研究显示，在首剂吡咯替尼给药时给予止泻药洛哌丁胺进行一级预防，可将≥3级腹泻的发生率从38.2%降低至8.9%2，有力提升患者治疗持续性以及生活质量。因此，在PyroHT方案临床应用中，可通过提前采取预防性止泻策略、密切监测患者用药期间的腹泻情况，结合多西他赛使用周期进行针对性管理，确保治疗的安全性与持续性。此外，PHILA研究为优化治疗强度与耐受性的平衡提供了重要的数据支撑。多西他赛停药后不良事件发生率明显下降，提示未来对于治疗敏感的患者，可尝试在疾病达到缓解后提前停止化疗或降低化疗强度，在保障疗效的同时，进一步提升患者长期生活质量。

Q2：从作用机制来看，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的治疗方案具有哪些作用优势，从而支撑其在PHILA研究中展现出的显著疗效？

马飞教授：吡咯替尼是一种口服的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），属于小分子化合物。它能够穿透细胞膜，不可逆地结合于HER2受体胞内酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点，从而直接、持久地抑制受体磷酸化及下游信号通路。此外，小分子特性赋予其良好的血脑屏障穿透能力，可在中枢神经系统内维持有效药物浓度，对清除或抑制潜在脑部微转移灶具有独特价值。曲妥珠单抗则是一种重组人源化单克隆抗体，属于大分子药物。它特异性靶向HER2受体的细胞外结构域，通过阻断受体二聚化、介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）以及抑制下游信号传导等多种途径发挥抗肿瘤效应。

两者联合后的协同优势十分突出，主要体现在四个方面。一是胞内外协同抑制HER2信号通路，吡咯替尼与曲妥珠单抗可分别作用于HER2受体胞内、胞外结构域，实现双重阻断，从而最大限度抑制肿瘤细胞增殖信号，提升抗HER2治疗效果。二是兼具中枢神经系统活性，在保证全身治疗疗效的基础上，吡咯替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，可有效穿透血脑屏障、作用于中枢神经系统病灶，降低脑转移发生风险或延缓其进展，这与PHILA研究中脑转移相关数据高度契合。三是强化抗肿瘤免疫环境，曲妥珠单抗可通过激活免疫系统诱导ADCC效应，间接杀伤肿瘤细胞，而吡咯替尼可直接杀伤肿瘤细胞，两者协同作用，构建更强效的抗肿瘤体系。四是逆转曲妥珠单抗耐药，吡咯替尼可通过逆转HER2突变、MUC4过表达等多种耐药机制，克服曲妥珠单抗耐药，为曲妥珠单抗经治人群提供有效的治疗方案。

Q3：在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，目前仍面临哪些关键挑战？基于PHILA研究最新公布的数据，您认为它为一线治疗策略带来了哪些重要的新启示？

马飞教授：抗HER2治疗是乳腺癌乃至整个实体肿瘤靶向治疗的典范，但经过20年的发展，临床实践中仍存在诸多亟待解决的挑战。首先，如何平衡长期疗效与治疗耐受性，是临床医生面临的核心问题，既要尽可能延长患者生存，也要减少不良事件的发生，保障患者生活质量。其次，对于早期接受曲妥珠单抗或曲帕双靶治疗的患者，晚期复发转移后的治疗方案选择，目前仍缺乏明确的最优策略。此外，脑转移作为HER2阳性乳腺癌常见且严重的并发症，随着患者生存期延长，发生率不断升高，但目前针对脑转移的防控与治疗手段仍较为有限，这也是临床面临的一大难题。

PHILA研究最新数据，为解决上述部分挑战、优化一线治疗策略带来了重要价值。第一，为一线治疗提供了具有长期生存潜力的中国原创双靶治疗选择。试验组5年OS率高达65.7%，充分证实PyroHT方案可为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来持续生存获益，为实现长期生存目标提供了可靠选择。第二，为曲妥珠单抗经治人群提供了切实有效的解决方案。中国多中心临床研究证实，大分子单抗（曲妥珠单抗）联合国产小分子TKI（吡咯替尼），可显著逆转或延迟耐药，有效解决了临床中曲妥珠单抗经治人群的解救治疗难题。第三，为脑转移防控提供了新思路。PHILA研究数据显示，试验组首次脑转移中位发生时间推迟至16.6个月，较对照组明显延长，证实该方案可有效延缓脑转移的发生，为未来HER2阳性乳腺癌脑转移的防控提供了具有临床指导价值的诊疗思路与循证依据。

Q4：随着HER2阳性晚期乳腺癌治疗选择的日益丰富，临床已形成小分子TKI、抗体药物偶联物（ADC）、大分子单抗三类核心药物并存的治疗格局。在此背景下，您认为小分子TKI药物在当前HER2阳性晚期乳腺癌治疗实践中有着怎样的治疗地位和临床意义？

马飞教授：近20年来，抗HER2靶向治疗取得了长足进步，我们既拥有了以曲妥珠单抗为代表的大分子单抗，也迎来了吡咯替尼这样优秀的小分子TKI，同时ADC药物的发展亦十分迅速。治疗选择的增多更要求我们基于循证证据进行合理的排兵布阵。在一线治疗中，吡咯替尼作为小分子TKI的典型代表，具有不可替代的优势。PHILA研究更新数据再次夯实了其在一线治疗中的核心地位，更为当前占比较大的曲妥珠单抗经治人群，提供了长期有效的解决方案；同时，其在延缓首次脑转移发生方面的独特作用，亦为这类高危患者带来了不可替代的治疗策略。

在二线治疗领域，随着新型ADC药物的临床应用，治疗格局不断优化。既往吡咯替尼联合卡培他滨在二线治疗中已取得较好疗效，但近年来，以我国原研的SHR-A1811为代表的ADC药物，展现出优异的治疗潜力。HORIZON-Breast 01研究比较了SHR-A1811与吡咯替尼联合卡培他滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效与安全性，结果显示，SHR-A1811组的中位PFS高达30.6个月（对照组为8.3个月，HR=0.22），且安全性表现良好3。该研究的成功树立了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标杆，SHR-A1811有望成为二线治疗重要选择3。期待未来更多循证医学证据不断积累与完善，进一步丰富临床治疗策略，为患者带来更长生存与更好预后。

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