Nat Commun | 郭燕等团队构建关节遗传剪接调控图谱，揭示关节相关复杂性状的组织特异性机制|位点|关节|变异|滑膜|特异性|遗传剪接|郭燕

软骨和滑膜是关节的核心组织，与骨关节炎、类风湿关节炎以及人体身高等多种疾病和表型密切相关。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出大量与这些疾病和性状相关的遗传位点，但超过90%的风险变异位于非编码区，其调控机制仍不清楚。过去，研究者主要借助表达数量性状基因座 eQTL分析来解释这些非编码变异的功能，并在一定程度上推动了GWAS信号的功能解析。然而，eQTL只能解释其中一部分遗传关联。越来越多的证据表明，遗传变异还可以通过影响RNA可变剪接来调控基因功能。因此，构建软骨和滑膜等关节关键组织的剪接数量性状位基因座 sQTL图谱，对于深入解析关节相关GWAS信号的分子机制具有重要意义。

近日，西安交通大学郭燕教授联合西安市红会医院关节翻修病区杨治主任在 Nature Communications 发表题为 Genetic alternative splicing regulation mapping of cartilage and synovium reveals tissue-specific mechanisms of joint-related traits 的研究论文。该研究系统构建了软骨和滑膜组织的遗传剪接调控图谱，揭示了关节相关复杂性状的组织特异性分子机制，为理解非编码遗传变异如何在关节关键组织中发挥调控作用提供了新的视角。

研究整合了来自238名供体的转录组数据与基因型数据，对软骨和滑膜组织中的遗传剪接调控进行了系统分析。研究共鉴定出2796个独立 cis- sQTL 信号和6个 trans-sGene ，其中179个顺式sQTL表现出明显的组织特异性。进一步结合SpliceAI深度学习模型预测，研究鉴定到116个调控可变剪接的高可信度功能变异。值得注意的是，这些潜在功能变异中相当一部分并不位于经典剪接位点附近，提示关节组织中的遗传剪接调控还可能涉及更广泛的顺式调控元件、 RNA结合蛋白识别序列及局部序列环境等多层次机制。

研究进一步发现，关节组织中的可变剪接调控位点与基因表达调控位点在很大程度上彼此独立。在软骨和滑膜中，分别有60.3%和53.2%的 sQTL g ene并不与 eQTL g ene重叠。即使对于同时具有显著eQTL和sQTL的基因，其中超过一半的表达调控位点与剪接调控位点也是彼此独立的。这表明在eQTL之外纳入sQTL信息，有助于更全面地解析关节相关复杂性状的遗传调控机制。研究进一步整合骨关节炎、类风湿关节炎和身高的GWAS数据，系统解析了关节组织剪接调控在相关复杂性状遗传机制中的作用。研究共鉴定出12个骨关节炎效应基因、6个类风湿关节炎效应基因和183个身高效应基因。其中，7个骨关节炎效应基因表现出关节组织特异性共定位信号，表明组织特异性的可变剪接调控是连接遗传变异与关节相关疾病及复杂表型的重要分子桥梁。

总体而言，该研究构建了软骨和滑膜组织中的遗传剪接调控图谱，揭示了组织特异性可变剪接在骨关节炎、类风湿关节炎及身高等关节相关复杂性状中的关键作用。研究不仅为关节相关GWAS位点的功能解释提供了新的资源，也为从RNA剪接层面理解关节疾病致病机制、进一步挖掘潜在干预靶点提供了新的研究视角。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70419-x

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