（来源：生物谷）
转自：生物谷
很多父母的心愿，不过是孩子能健康长大。但对于一些家庭来说，这个简单的愿望却遥不可及。他们的孩子可能患上一种叫Leigh综合征的罕见病，这是一种由线粒体缺陷导致的严重神经代谢疾病。患儿的神经发育会逐渐倒退，肌肉无力，每一次发烧都可能诱发致命的代谢危象。长期以来，医学界对这种病束手无策。
近日，一项发表在Cell上的研究为这一困境带来了颠覆性的突破：研究人员通过基于患者干细胞的药物筛选，意外发现“伟哥”的主要成分西地那非，竟能显著改善Leigh综合征的病理特征，并在六名患者中观察到令人鼓舞的临床改善。
筛选平台：用患者自身细胞寻找“解药”
研究的核心在于一个创新的药物筛选平台。研究者首先从多名携带不同MT-ATP6基因突变的Leigh综合征患者身上获取皮肤细胞，通过重编程技术转化为诱导多能干细胞，再分化成疾病相关的神经前体细胞。这些Leigh综合征来源的神经前体细胞表现出典型的病理特征：线粒体膜电位异常超极化、能量代谢缺陷以及线粒体内部结构紊乱。
利用这一稳定的细胞模型，研究者对包含5632种已上市或临床化合物的“老药库”进行了高通量筛选。他们以“纠正线粒体膜电位”为指标，寻找能将病态的超极化“拉回”正常水平的候选药物。经过层层筛选，一类名为“磷酸二酯酶5型抑制剂”的化合物脱颖而出，其中，已在儿童肺动脉高压等疾病中积累了丰富安全性数据的西地那非，成为了研究团队的首选。
图 1. 在LS神经前体细胞中的化合物筛选鉴定出PDE5抑制剂西地那非
从细胞到类器官：西地那非的多层次验证
西地那非的作用并非简单的“能量补充”。它虽然未能直接修复线粒体呼吸链复合物V的活性，却通过一种依赖于cGMP-PRKG1信号通路的机制，有效恢复了线粒体膜电位，提高了细胞内ATP水平，并修复了线粒体内部MICOS蛋白复合物的异常分布，使线粒体结构趋于正常。
在更为复杂的三维大脑类器官模型中，西地那非同样展现了强大的功效。RNA测序分析显示，西地那非处理显著逆转了Leigh综合征类器官中与神经发育、突触形成相关的基因表达异常。此外，在活细胞钙成像实验中，Leigh综合征来源的类器官脑片在代谢应激下表现出剧烈的钙超载，而西地那非预处理能显著稳定这种钙震荡，使其反应模式更接近健康对照。
动物模型印证：延长寿命，改善症状
为了验证西地那非的体内疗效，研究团队使用了两种Leigh综合征动物模型：一种是由于Ndufs4基因缺陷导致的小鼠模型，另一种是更为接近人类生理结构、由SURF1基因敲除导致的大猪模型。
在Ndufs4敲除小鼠中，通过饮水给予西地那非治疗，能显著延长其平均寿命（从61天延长至86天），并改善其运动能力、能量消耗和心脏功能。在更为严苛的SURF1敲除猪模型中，新生猪在出生后立即给予西地那非治疗，不仅挽救了部分动物的生命（使一头猪存活至35天，远超通常的14天），还显著改善了其临床症状，如提高体温、增强运动能力，并减轻了脑部基底节的神经病理损伤。
“同情用药”：六名患儿的临床曙光
研究最令人振奋的部分来自于六名接受西地那非“同情用药”治疗（为无药可治的重症患者提供潜在治疗机会）的Leigh综合征患儿。这些患儿均携带不同的MT-ATP6基因突变，病情严重程度不一。在获得家长知情同意后，医生们以每日1.2-2.9 mg/kg的剂量对他们进行口服西地那非治疗:
患者1（男）：治疗后呼吸功能改善（可脱离呼吸机），运动能力增强（可独坐、扶走），癫痫停止，心肌病改善。
患者2（男）：治疗期间未再发生因发热性疾病诱发的代谢危象，运动耐力大幅提升（自由行走距离从500米增至5000米以上），共济失调评分改善。
患者3（女）：肌肉无力发作频率减少，运动不耐受改善。停药后症状复发。
患者4（男）：肌力增强，能够维持头部位置、坐起和行走，吞咽困难和肌张力减退改善。围手术期停药后症状重现，再次用药后消失。
患者5（男）：吞咽困难改善，治疗启动后未再发生此前几乎每月一次的代谢危象，心肌病保持稳定。
患者6（女）：运动功能改善，肌力增强，可在辅助下行走，警觉性和注意力提高。
这些来自真实世界的临床观察，尽管样本量小且非严格对照试验，却为西地那非的疗效提供了最直接的证据。多名患儿在运动功能、抗代谢危象能力等方面获得了明确且具有临床意义的改善，甚至有患者在停药后出现症状反弹，再次用药后改善，这进一步佐证了药物的有效性。
总结
这项研究巧妙地将前沿的干细胞技术、高通量药物筛选与传统的临床用药相结合，成功将一款广为人知的药物“西地那非”赋予了全新的使命——挑战尚无药可医的严重线粒体疾病Leigh综合征。从培养皿中的患者神经细胞，到三维大脑类器官，再到小鼠和猪的动物模型，直至最终在六名患儿身上观察到的积极疗效，这一系列环环相扣的证据，不仅为饱受疾病折磨的患儿家庭带来了前所未有的希望，也示范了一种高效的、从实验室到病床的药物研发新范式。西地那非有望成为首个针对Leigh综合征的有效疗法，其后续的正式临床试验结果，无疑将成为全球瞩目的焦点。
参考文献：
Zink A, Dai DF, Wittich A, et al. Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy. Cell. Published online March 11, 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.02.008
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