三阴性乳腺癌（ TNBC ）因其高度的异质性和复杂的免疫微环境，一直是乳腺癌治疗中的 “ 硬骨头 ” 。尽管近年来化疗联合免疫治疗（如 PD-1 抑制剂）在临床应用中取得了突破，但仍有大量患者面临原发性或继发性耐药的困境。既往研究多聚焦于肿瘤细胞自身的基因突变，而对于肿瘤微环境（ TME ）如何通过代谢重塑与免疫细胞 “ 合谋 ” 诱导耐药，尤其是非炎症通路在其中的作用，仍存在许多未解之谜。

近日，贝勒医学院的张翔（Xiang H.-F. Zhang）团队在Journal of Clinical Investigation上发表了题为Inflammation- and resolution-programmed myeloid circuits govern therapeutic resistance in epithelial and mesenchymal triple-negative breast cancer的最新研究论文 。该研究深入解析了TNBC两种截然不同的髓系免疫回路，揭示了“炎症消退”程序如何通过C1q靶向T细胞线粒体代谢，从而精准诱导治疗耐药，并提出了针对ELOVL5的通用治疗新策略。

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研究团队首先通过对接受化疗联合免疫治疗的 TNBC 患者进行单细胞转录组分析，发现耐药肿瘤中存在两种互斥的髓系细胞富集模式：一种是以中性粒细胞和促炎巨噬细胞为特征的 “ 炎症轴 ” ；另一种则是以 TREM2 + C1q + 巨噬细胞为特征的 “ 炎症消退轴 ” 。这种髓系回路的分化与肿瘤自身的上皮 - 间充质转化（ EMT ）状态密切相关 。上皮样肿瘤往往维持着高水平的炎症反应，而间充质样肿瘤则通过劫持 “ 炎症消退 ” 程序来构建免疫抑制微环境 。

在机制层面，间充质样耐药细胞表现出明显的脂质代谢重塑，其细胞膜富集了 omega-3 多不饱和脂肪酸 。当这些细胞在治疗压力下发生凋亡时，巨噬细胞通过 “ 胞葬作用 ” 摄取其碎片，产生的代谢产物消退素 RvD1 会诱导 TREM2 + C1q + 巨噬细胞的大量产生 。进一步研究发现，这些巨噬细胞分泌的 C1q 会进入 CD8 + T 细胞，并与线粒体受体 C1QBP 结合，干扰线粒体的 动态过程 ，导致 T 细胞线粒体肿胀、氧化磷酸化受损 。这种从脂质代谢到线粒体功能障碍的跨细胞调控，最终使 T 细胞丧失了杀伤肿瘤的能力 。

值得注意的是，这项工作与该团队去年发表在 Immunit y 上的研究形成了完美的逻辑闭环，共同确立了 “ 受阻的伤口愈合 ” （ Trapped Wound Healing ）这一 全新 概念 。上皮样 TNBC 利用 omega-6 脂肪酸代谢模拟了伤口愈合早期的 “ 炎症阶段 ” ， 而 间充质样 TNBC 则利用 omega-3 脂肪酸代谢模拟后期的 “ 消退阶段 ” 。研究团队鉴定出脂肪酸延长酶 ELOVL5 是这两条路径共同的代谢枢纽，通过敲低 ELOVL5 可以显著逆转耐药，为临床上不同亚型的 TNBC 患者提供了统一的潜在治疗靶点 。

贝勒医学院的于力群博士和 Charlotte Rivas 博士为论文的共同第一作者。 张翔教授 为通讯作者。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/198815

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