一文梳理 | 中、美、欧新药「附条件批准」制度的主要异同点|fda|候选药物|新药|欧盟|确证性|药品|适应症|附条件批准

在药品审批流程中，美国「加速批准」，欧盟「附条件上市」和中国「附条件批准」，都旨在加快药品上市来缓解或满足急迫的临床需求。那么，三者在立法时间、适用范围、具体监管要求等方面有哪些主要的异同点？让我们来做一个整理分析。

立法过程

美国：1992年，为了应对艾滋病疫情，美国修订了联邦法规，增加了加速审批（Accelerated Approval，AA）路径。2012年，《FDA安全和创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act）对AA的定义和范围做了进一步明确和扩大。2014年，FDA颁布了《加速审评审批应对严重情况的药品和生物制品的工业界指南》（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics）。

欧盟（EMA）：2004年，欧盟委员会（European Commission，EC）在EC No 726/2004法规中明确表示，与申办方协商后，监管机构可附加某些特定义务（specific obligations，SO）后批准新药上市。2006年，在No 507/2006法规中，对附条件上市（Conditional Marketing Authorization，CMA）进行了明确的定义，并颁布相关指南。

中国：2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中已有描述。2017年12月，《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》发布。2020年11月，《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》正式发布。

适用对象

美国：新分子实体，新增适应症。

欧盟：仅适用于新分子实体，这是欧盟比较独特的地方，具体说明一下。

美国AA对应的是「药品+适应症」。举例来说，帕博利珠单抗早在2015年12月即获得了黑色素瘤的常规批准。它后续又在2019年6月获得小细胞肺癌AA。当时，帕博利珠单抗已经不是新分子实体，而是拓展适应症。

欧盟附条件上市对应的是「药品」，如果一款药品在某一个适应症获得常规批准，它后续就不再有申请附条件上市的资格，这也是欧盟附条件上市药品数量低于美国的一个因素。另一方面，当一款药品只获得附条件上市，后续新增适应症也将继续是附条件状态，直到「正式转正」，其先前获得的适应症将一同转正。举例来说，2023年9月epcoritamab在EMA获得DLBCL的附条件上市，后续在2024年8月又以附条件上市的状态获得滤泡性淋巴瘤适应症。

中国：新分子实体，新增适应症。

适用范围

美国：1、治疗严重或危及生命的疾病或状况的药品。2、疾病或情况无有效治疗或缺乏可替代的治疗。

欧盟：以下情形之一: 1、用于治疗严重损害或危及生命的疾病的药品。2、用于紧急情况的药品。3、孤儿药。

中国：以下情形之一: 1、治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品。2、公共卫生方面急需的药品。3、应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗。

政策优势

美国：可基于替代终点或中间临床终点来加速重大疾病治疗药物的审批，药品相对于现有治疗手段具有意义的临床优势。

欧盟：积极的获益-风险比，但证据的全面性可以低于常规批准的要求。

中国：1、药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值，基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。2、III期临床试验期中分析数据，经评估获益大于风险。

附条件批准注册证有效期

美国：没有明确的规定。

欧盟：授权有效期为1年，但是可以延续。申办方应于有效期满6个月前，向EMA提交一份中期报告，并同时提出附条件上市许可延续申请。人用医药产品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）会基于获益-风险比对中期报告进行审评，同时提出附条件上市许可是否应维持、更改、暂停或撤销的意见。如果CHMP认为没有达到获益-风险的积极意义，则会采取适当监管措施的建议。

中国：目前暂时没有明确附条件批准药品注册证书的有效期，但常规批准药品的证书有效期为5年，因此理论上附条件批准药品注册证书的有效期不能长于5年。

上市后要求

美国：对于确定可以获得AA资格的，申办方在递交AA上市申请时，其上市后确证性临床试验应已在进行中，并在AA上市后应尽快完成验证。但对于在递交上市申请前或之后不久才可确定获得资格的，申办方应在上市申请获批前就确证性临床的方案设计及完成时限与FDA达成一致。指南规定上市后确证性试验通常应使用临床终点。但是，对于确实无法进行RCT（例如：罕见病）的情况，可接受其他试验设计方案。

2023年，FDA提出了一项新的指导意见：鼓励申办方进行RCT，而不是单臂试验，以证明可能获得AA药物的安全性和有效性。尤其，它鼓励设计单个RCT（a single RCT），可以作为AA和常规批准的基础。有了这样的试验设计，最初的AA可以根据替代终点的差异（例如：ORR），研究者可以继续随访受试者，直到收集到临床终点的数据，这可以作为常规批准的基础。

欧盟：没有明确在递交上市申请前必须启动确证性临床试验，也没有明确规定需要完成确证性试验的时间。但是，前面也已经提到，欧盟的附条件上市授权有效期为1年，每年需提交报告，CHMP会基于报告的数据来决定是否应维持、更改、暂停或撤销附条件上市的状态。因此，这是监管方的一个持续跟进。此外，欧盟对于上市后要求的临床试验，并没有规定一定要为RCT，也可以是观察性研究。

中国：申办方计划申请附条件批准的，应当就附条件批准上市的条件和上市后应继续完成的研究工作等与CDE提前进行沟通交流，经沟通交流确认后再提出药品上市许可申请。在后续的上市申请前，沟通交流申请中可再次就上市后需继续完成的具体研究工作与CDE进行沟通交流。

在新药上市申请前（Pre-NDA）咨询阶段，尚未完成确证性试验方案撰写的，应至少提交方案摘要；未开展确证性试验的，应说明实施计划；已经开展确证性试验的，应更新试验进度；在上市申请递交时，需递交完整的确证性试验方案，且上市后确证性临床研究应已启动。

此外，从理论上来说，附条件批准药品注册证书的有效期不能长于5年。确证性研究数据补充申请的审评时限为~200天。因此，原则上需要在附条件批准后4年内递交数据。

上市后确证性试验存在的问题

实际上，敦促持有人在附条件批准上市后尽快完成确证性研究，对所有监管机构而言都是一个非常现实的问题。对FDA AA和EMA 附条件上市的分析表明，自获批上市至采取后续行动（转为常规批准，或撤销）所需时间超过6年的比例分别为21%和27%。

近年来，各国监管机构对「附条件批准」的上市后要求「收紧」！

此前，FDA对AA后信息上报和确证性试验未显示获益药物撤市的约束力相对较弱。2022年12月，美国国会通过食品药品综合改革法案（FDORA），授予了FDA更大的权力，FDA可以要求确证性研究在AA之前启动，而为了提高透明度和促进完成验证性试验，申办方需每6个月提供确证性试验的进展报告。此外，FDA将每年至少召开3次AA委员会会议，讨论AA相关问题。如果药物未能证实临床获益，简化退市流程。2023年3月，FDA发布《支持肿瘤治疗加速批准的临床试验考量的指导原则》，对支持AA的试验设计（首选随机对照研究，规范单臂研究设计，支持“一个试验”方案）、后续确证性研究的开展等提出更详细意见。

2023年8月25日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》及相关政策解读（征求意见稿），对确证性研究做出了更加明确和严格的规定，包括但不限于：

· （上市后需要继续完成的研究工作）完成时限原则上不超过4年。

· 自附条件批准上市起每12个月向药审中心书面报告上市后研究进展。

· 药品附条件批准上市后，药品上市许可持有人无法按期完成所附条件的药物临床试验的，可提出补充申请，经审评符合要求的，允许继续开展研究。继续研究期间相关药品暂停销售，对于已处于临床使用过程中的患者，持有人在患者知情同意后，可继续提供药品至患者完成治疗疗程。

参考文献

1、世界主要国家和地区药品附条件批准上市政策综述. 中国食品药品监管. 2021年12期

2、比较视角下我国药品附条件批准政策优化路径. 中国新药与临床杂志. 2026年1月

3、中国附条件批准政策梳理及抗肿瘤创新药审评标准浅析. 中国新药杂志. 2023年第2期.

4、N Engl J Med. 2023 Sep 14; 389(11): 968-971.

5、Lancet Oncology. 2023 Mar; 24(3): 203-205.

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