在19世纪末，维生素缺乏症曾是威胁人类健康的重大隐患，催生了“维生素猎人”时代的到来。如今，维生素补充剂随手可得，但我们却面临一个新问题：哪些遗传疾病恰好可以通过特定维生素来治疗？这个看似简单的问题，却一直缺乏系统性的解答。营养素与基因之间的交互作用构成了人体健康的微观基础，而维生素作为关键的酶辅因子，其在特定遗传背景下的治疗潜力亟待挖掘。
近日，发表在《Cell》期刊上的研究中，美国格拉德斯通研究所和Arc研究所的Isha H. Jain团队完成了题为《Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease》的研究，建立了一种营养基因组学筛选框架，系统性地鉴定出可通过维生素B2和B3治疗的遗传疾病。
研究团队首先在K562细胞中进行全基因组CRISPR筛选，在不同维生素B2和B3浓度条件下培养敲除细胞库，通过MAGeCK算法确定哪些基因敲除导致细胞在维生素缺乏条件下适应性下降，而高浓度维生素能够挽救这一表型。将筛选结果与已知单基因疾病数据库交叉比对后，研究人员发现了数十种可能对维生素B2或B3补充治疗响应的疾病基因。
在维生素B2筛选中，团队验证了已知的核黄素转运蛋白SLC52A2和FAD合成酶FLAD1，其突变分别导致Brown-Vialetto-Van Laere综合征和核黄素反应性代谢性肌病。更有趣的是，他们发现GPX4缺乏对维生素B2浓度高度敏感——使用GPX4抑制剂RSL3处理细胞后，细胞存活率强烈依赖B2水平。在神经元特异性GPX4敲除小鼠模型中，维生素B2缺乏饮食加速了运动功能衰退，表明B2水平可修饰GPX4相关疾病的严重程度。
转向维生素B3筛选，NAXD成为最引人注目的候选基因。NAXD编码一种“校对酶”，可将有毒的NADHX代谢物转化回NADH。研究团队构建了Naxd敲除小鼠模型，这些小鼠出生时看似正常，但迅速出现生长迟滞，出生后0-5天内死亡。病理分析显示，敲除小鼠大脑皮层和纹状体区域出现神经炎症和细胞死亡，皮肤也出现鳞屑样表型。代谢物检测发现，所有检测组织中各种形式的NADHX显著积累，而在对照组织中几乎检测不到。值得注意的是，只有在出现明显病理表现的脑和皮肤组织中，NAD(H)显著耗竭。
为回答膳食维生素B3是否能改变NAXD疾病进程，研究人员进行了饮食干预实验。将杂合子交配的孕鼠置于维生素B3缺乏饮食后，约70只后代中未观察到任何敲除小鼠出生，提示子宫内死亡。相反，从出生当天开始每日腹腔注射大剂量维生素B3（750毫克/公斤），敲除小鼠与对照小鼠几乎无法区分，寿命延长超过40倍，体重、神经病理学等各项指标均得到显著改善。
半靶向代谢组学分析揭示，Naxd敲除小鼠脑中丝氨酸和磷酸丝氨酸显著耗竭，血浆中丝氨酸水平同样降低。丝氨酸生物合成的限速酶PHGDH正是NAD依赖酶，其突变临床表现与NAXD疾病相似。进一步实验表明，NADHX可直接抑制PHGDH活性，且呈剂量依赖性。空间代谢组学显示，维生素B3治疗后，全脑范围内环状ADP-核糖、丝氨酸和谷胱甘肽水平得到恢复。
单核RNA测序分析揭示了脑内皮细胞和周细胞是NAXD缺乏中最受影响的细胞类型，这些细胞表现出丝氨酸生物合成通路的上调和ATF4介导的整合应激反应激活。内皮细胞还呈现强烈的凋亡信号特征，而每日维生素B3治疗几乎完全恢复了这些转录变化。从原代脑内皮细胞的代谢组学分析也证实了丝氨酸、谷胱甘肽和核苷酸等一碳代谢相关代谢物的耗竭。
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